More Related Content
What's hot (20)
Similar to Фармакогенетика как инструмент персонализированной медицины (20)
Фармакогенетика как инструмент персонализированной медицины
- 1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога Д.м.н. Сычев Д.А. Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав.- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.), Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ (Ген. Директор, проф. Миронов А.Н.), Москва, Россия
- 2. Предпосылки…
- 3. Современная фармакотерапия не безопасна! • 2 миллиона серьезных НПР ежегодно • 100-240 тысяч смертей от НПР ежегодно • НЛР выходят на 4-6 место по причинам смертности • 10-16% госпитализаций приходится на НПР • 136 миллиардов $ тратится на лечение НПР ежегодно • 10-20% расходов, идущих на здравоохранение тратиться на лечение пациентов с НПР FDA, 2001-2007 WHO, 2005-7
- 4. Современная фармакотерапия не достаточна эффективна!
- 5. Суть…
- 6. Все люди разные и на лекарства они реагируют по-разному. Персонализация фармакотерапии необходима?
- 7. Для персонализации фармакотерапии нужно учитывать индивидуальные факторы, влияющие на фармакологический ответ Генетические особенности пациента 50% «ОТВЕТ» НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания 50% Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики
- 8. Что такое персонализированная медицина? ПМ- это подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иной вмешательства. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех у кому они действительно пойдут на пользу, буду безопасны и приведен к экономии затрат. http://www.personalizedmedicinecoalition.org/about
- 10. А ЗАВТРА: 3-4 P МЕДИЦИНА: -Предиктивная -Превентивная -Персонализированная -Партнерская ОДНАКО, СЕГОДНЯ ЧАЩЕ ВСЕГО ТАК…
- 11. Европейская программа создания• биобанков BBMRI всего по всей Европе уже создано 284 биобанка, суммарно в них хранятся 16156413 образцов биологических материалов (на момент проведения Конгресса), из них более 9 миллионов образцов ДНК. • В данном проекте принимает участием 23 страны Европы. • В пятерке стран- лидеров Нидерланды, Германия, Италия, Франция, Великобритания. • Финансирует этот проект Евросоюз.
- 12. Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства •В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитии неблагоприятных лекарственных реакций. •В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика». •В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».
- 13. Классификация генетически детерминированного изменения фармакологического ответа (по Скакуну Н.П.) •приводящие к серьёзным реакциям — применение ЛС противопоказано; •приводящие к неблагоприятным побочным реакциям (НПР), не относящимся к серьёзным, — требуется применение ЛС в пониженной дозе; •приводящие к неэффективности ЛС или его низкой эффективности — требуется применение ЛС в высокой дозе. 1978, 1981
- 14. Парадигмой современной фармакогенетики стало положение о том, что основной формой наследственного различия между людьми является так называемый однонуклеотидный полиморфизм (SNP — single nucleotide polymorphism) Бочков Н.П., 2001
- 15. Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 NAT2 ACE I/D ABR1 ABR2 MDR1 BCRP SLO1B1 VKORC1 ACE Roots I, 2003 (с дополнениями)
- 16. Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ информация Felix W. Frueh, 2006
- 18. 2 подхода к научным исследованиям в области клинической фармакогенетики: оценка ассоциаций 1. Подход «ген- кандидат» 2. GWAS анализ
- 20. Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на дабигатране Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на варфарине
- 21. Как не закопаться в лавине фармакогенетических исследований и внедрить в клиническую практику только то что может принести пользу пациентам?
- 22. Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования: общий принцип A Concentration B Toxic area A Therapeutic area B Toxic area A, B, C C Zeit C C Concentration A B Zeit Therapeutic area
- 23. Влияние носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6 на биотрансформацию ТЦА Биотрансформация ТЦА не нарушена «Дикий» тип Генотип CYP2D6*1/*1 Носители «медленных» аллельных вариантов: Генотип CYP2D6*1/*4 Генотип CYP2C9*4/*4 Дупликация аллелей CYP2D6*1 или CYP2D6*2 } } } ЕМ Биотрансформация ТЦА замедлена IМ Биотрансформация ТЦА значительно замедлена РМ Биотрансформация ТЦА ускорена UМ Daly K., King B.., 2003
- 24. CYP2D6 АНТИДЕПРЕССАНТЫ PM Плохая переносимость, НЛР IM EM N эффект и переносимость UM Недостаточный эффект на терапию Для всех ТЦА + Венлафаксин Антидепрессанты, не метаболизирующиеся CYP2D6: Бупропион, Циталопрам, Эсциталопрам, Миртазапин, Сертралин Если ТЦА, то использовать ½ дозу. Если Венлафаксин, то снизить дозу. Если использовать пароксетин или флюоксетин, то осторожно и со снижением дозы. Если ТЦА, то высокие дозы + лекарственный мониторинг Выбор врача
- 25. Фармакогенетический тест- это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа.
- 27. Забор биологического материала (кровь / соскоб буккального эпителия)
- 29. Вот мой генотип!
- 30. Фармакогенетическое тестирование для повышения эффективности / безопасности особенно необходимо в следующих клинических ситуациях: КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ? КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС? • • • • Безальтернативное ЛС ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.) ЛС с узкой терапевтической широтой • • Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции Кукес В.Г., 2000
- 31. Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику • • • • • • Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность). Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность. Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов. Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д. Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)
- 32. Но до клинической практике фармакогенетический тест должен пройти путь валидизации
- 33. «УСТАНОВЛЕННАЯ» • • ЭМПИРИЧЕСКАЯ Разработанные модели на основе больших ретроспективных исследований, включающих большое число пациентов Валидизированные интерпретации- проверены в проспективных исследованиях ИНТЕРПРЕТАЦИЯ Исходя из патофизиологии возможного генетически детерминированного измененного фармакологического ответа (экспериментальные исследования, «ассоциативные» исследования
- 34. ПРАКТИКУЮЩИЕ ВРАЧИ ВРАЧИ КОТОРЫЕ НЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ТЕСТИРОВАНИЕ НИКОГДА «Не знаю и не хочу знать» ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВРЕМЕННО «Увлекающиеся, но не читающие» Эмпирические рекомендации ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВСЕГДА «Им не все равно, читающие» Установленные рекомендации
- 35. ???
- 36. Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (годы) + 0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)
- 37. ФГ калькулятор для мобильных устройств
- 38. Сопоставление рассчитанной и подобранной доз варфарина у пациентов в стационаре (МЦ БР) Расчитанная доза, мг/сут 14 R² = 0,6722 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 Подобранная доза, мг/сут 12 14 Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012
- 39. Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в зависимости от результатов ФГ тестирования (инструкция, утвержденная FDA) Завершено отечественное мультицентровое проспективное исследование ВАРФАГЕН!
- 40. Назначение варфарина по алгоритму Gage снижает риск госпитализации по всем причинам на 33%... ..из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!
- 41. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (1) НЕ БЫЛО АКТИВНОГО УЧАСТИЯ ВРАЧАКЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА!!! ФГ+ ФГ- ПЕРЕОЦЕНКА ФГ ВРАЧАМИ! ВЫПИСЫВАНИЕ В СООТВЕТСТВИИ С МЭС! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013
- 42. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (2) Сокращение сроков госпитализации на 7 дней! ФГФГ+ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СНИЖАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ ТОЛЬКО ПРИ УСЛОВИИ АДЕКВАТНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ МНО- ПРИ ДОСТИЖЕНИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ (2-3)!!! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013
- 43. Итак, именно «установленные» интепретации (алгоритмы) включаются: • • • • Руководства профессиональных обществ Инструкции по медицинскому применению … Стандарты лечения
- 46. «ФГ тестирование может быть оправдано у пациентов с высоким риском кровотечений…» Принят ВНОК в октябре 2012
- 47. Варфарин: безальтернативное лекарство? ВАРФАРИН Эффективнее и безопаснее? ROCKET AF: частота инсульта на варфарине- 2,2%, ривароксабане- 1,7% (р<0,001), NNT-200, значимые кровотечения на варфарине- 14,5%, на ривороксабане- 14,9% (р=0,44) Апиксабан Ривароксабан Дабигатран Не нужен коагуологический контроль (МНО и т.д.) и сложный подбор дозы Эффективность и безопасность не зависит от генотипа •Ограниченные показания •Межлекарственное взаимодействие? •Дозирование при нарушениях функции почек? •Коагулогический контроль? •Антидоты?
- 48. Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции (2011) (1) • • • • • • • • • • • непрямые антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) клопидогрел / празугрел (CYP2C19) антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6) изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2) оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V фактора свертывания) кодеин (CYP2D6) целекоксиб (CYP2C9) аторвастатин (рецепторы LDL) атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6) вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19) карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)
- 49. Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции (2011) (1) • • • • • • абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701) азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ) разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ) иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1) капецитабин (DPD) иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани)
- 50. «Европейские» практические рекомендации (март 2011) • • • • • • • • • Варфарин- CYP2C9 Клопидогрел- CYP2C19 Статины- SLCO1B1 Такролимус- CYP3A5 Гефетиниб / эрлотиниб- EFFR Цетуксимаб / панитумумабKRAS Тамоксифен- CYP2D6 Абакавир, флуклоксациллинHLA-B*5701 Азатиаприн, 6-меркаптопурин –ТРМТ
- 53. «Голандские» практические рекомендации (апрель 2011) • Рекомендации по дозированию 53 ЛС на основе результатов ФГ тестирования
- 56. Необходимость - Лекарство необходимо пациенту? Альтернативы - Существуют ли альтернативные методы лечения? Валидизация ФГ теста - Есть регламентация использования (FDA, EMA, МЗ) -Разработанная схема поступления биологического материала и выдача заключений Соответствующие сроки выполнения ФГ теста - Будет ли результат ФГ теста представлен в клинически значимые сроки? Хорошее доказательство эффективности ФГ тестирования - Есть ли алгоритмы клинической интерпретации ФГ тестирования? - Изменение дозирования, мониторинг эффективности и безопасности? Доступность и востребованность - Лаборатории с поставленными ФГ тестами - Востребованность врачами / пациентами Кто Платит за ФГ тест? - Как пациент будет платить за ФГ тест? Оценка результатов и документов - Как будет документироваться результат ФГ тестирования в медицинских картах или электронных медицинских записей?
- 57. Приказ Министра здравоохранения РФ №1022 от 22.11.10 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология» «Решение о направлении пациента на консультацию к врачу- клиническому фармакологу принимается лечащим врачом в следующих случаях: ... Подозрение на наличие и / или выявление фармакогенетических особенностей пациента»
- 58. В таких условиях клинический фармаколог должен решать два вопроса относительно ФГ тестирования: 1. Кому ФГ тестирование выполнять (ПОКАЗАНИЯ)? 2. Как интерпретировать результат ФГ тестирования?
- 62. «Установленные» интерпретации / алгоритмы ФГ тестирования ФГ тесты регламентированы: • FDA, EMA, Минздравсоцразвития • ESF, 2011 • SPIC (США, 2011-2012) • RSP (2011) • AHA (2011) • ESC (2011) • OHTAC (2011)
- 66. Профессор James P.Evans (США): «Мы опасаемся, что если мы будем некритичны и наивны в нашем энтузиазме по поводу этих прогрессивных технологий, мы рискуем утратить их ценный потенциал преждевременным внедрением с причинением вреда пациентам, с одной стороны, и ущербом для всей медицинской геномики с другой стороны» «Самый мощный предсказатель эффективности и безопасности лекарства, зависит от генетики в меньшей степени, чем от правильности применения лекарства у пациентов» Genomics. Deflating the genomic bubble. Evans JP, Meslin EM, Marteau TM, Caulfield T. Science. 2011 Feb 18;331(6019):861-2. Комментарий к статье на русском: http://echo.msk.ru/programs/granit/753546-echo/
- 67. Серьезная НПР при применении варфарина: массивные подкожные кровоизлияния у пациентки с желудочнокишечным кровотечением •В анамнезе тромбоз глубоких вен, мезентериальный тромбоз, эрозивный гастрит • Варфарин рекомендован при выписке из стационара в дозе 6,125 мг в сутки (2,5 т.), но доза не подобрана • Контроля МНО не было • Мнестические нарушения на фоне ЦВБ • Применение диклофенака • Генотип CYP2C9*1/*3, GA по VKORC1, расчетная доза 3 мг в сутки
- 69. ВЫВОДЫ • • • Технологии песронализированной медицины могут использоваться для применении определенных ЛС для определенных категорий пациентов, что позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии Для внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение должно быть решено ряд проблем Технологии персонализированной медицины должны рассматриваться как один из компонентов оптимизации фармакотерапии и должно использоваться наряду с другими подходами
- 70. Технологии персонализированной медицины позволяют «увидеть» за таблеткой человека!