ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες

•Download as PPTX, PDF•
•
F
fotisgirtovitis

Παρουσίαση Dr Φώτη Γκιρτοβίτη

1 of 46
Downloaded 15 times
Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες Νέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα Φώτης Γκιρτοβίτης Αιματολόγος Επιμελητής ΕΣΥ Κέντρο Αιμοδοσίας ΑΧΕΠΑ
1916 ηπαρίνη Εξέλιξη των αντιπηκτικών 2010
1916 ηπαρίνη 1940 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) Εξέλιξη των αντιπηκτικών 2010
1916 ηπαρίνη 1976 1940 Εξέλιξη των αντιπηκτικών αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 μΜΒΗ
1916 ηπαρίνη 1976 1940 Εξέλιξη των αντιπηκτικών αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.
1916 ηπαρίνη 1976 Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 2002 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. fondaparinux
1916 ηπαρίνη 1976 Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 2003 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 2002 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. fondaparinux ximelagatran
1916 ηπαρίνη 1976 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. 2002 fondaparinux Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 2003 ximelagatran 2008 Νέα αντιπηκτικά p.o. 2010 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη)
Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες
Κοινά αντιπηκτικά  Παρεντερικώς - Κλασική ηπαρίνη - μΜΒΗ  Από του στόματος - Αντιβιταμίνες Κ
Κλασική ηπαρίνη - Μίγμα βλεννοπολυσακχαριδικών αλύσεων με μεγάλη ετερογένεια (ΜΒ: 4 – 50.000 D) - Δρα αναστέλλοντας τους παράγοντες Χa και ΙΙa αφού πρώτα συνδεθεί με την αντιθρομβίνη - Άμεση αντιπηκτική δράση - Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-1,5 ώρα - Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω αντιθρομβίνης - Χορηγείται παρεντερικά - Συνεχή στάγδην έγχυση - Απαιτεί έλεγχο (aPTT) - Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση
μΜΒΗ - Εξίσου αποτελεσματικές με την κλασική ηπαρίνη - Έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 3 - 5 ώρες - Χορηγούνται υποδορίως 1 ή 2 φορές την ημέρα - Κατά κανόνα δεν απαιτούν παρακολούθηση - Αντιπηκτικά εκλογής στην κύηση - Εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω αντιθρομβίνης - Απαιτείται προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια - Χορηγούνται υποδορίως - Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση
Αντιβιταμίνες Κ - Τα μόνα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα - Παρεμποδίζουν την σύνθεση των βιταμινο-Κ εξαρτώμενων παραγόντων της πήξης ΙΙ, VII, IX, X - Διαθέτουν αντίδοτο - Αργή έναρξη αλλά και αργή αναστολή δράσης - Μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (2-6 ημέρες) - Αλληλεπίδραση με τροφές & πολλά φάρμακα - Απρόβλεπτη δράση από ασθενή σε ασθενή - Στενά θεραπευτικά όρια - Απαιτείται συχνός έλεγχος - Τερατογόνα - Αιμορραγία
 Άμεσοι αναστολείς ΙIa - Lepirudin (1998) - Bivalirudin (2005) - Argatroban (2000) - Ximelagatran (2oo3) Νεώτερα αντιπηκτικά  Έμμεσοι αναστολείς Xa - Fondaparinux (2002) - Idraparinux - Idrabiotaparinux (Χa, ΙΙa)
ΤF VII VIIa X + Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός XΙΙaXΙa IXa+VIIIa ΙΙ ΙΙa Ινωδογόνο AT Lepirudin Bivalirudin Argatroban Ximelagatran Fondaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux
 Αποτελεί πρότυπο άμεσο εκλεκτικό αναστολές της θρομβίνης, ο πρώτος που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη  Ανασυνδυασμένη ιρουδίνη  Περισσότερο αποτελεσματικό από την κλασική ηπαρίνη  Χορηγείται σε στάγδην ενδοφλέβια έγχυση  Απαιτείται έλεγχος με το aPTT  Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια  Εμφανίζει αυξημένη συχνότητα αιμορραγιών  Δεν προκαλεί HIT  Αποτελεί το μόνο φάρμακο στην Ελλάδα για την αντιμετώπιση του ΗΙΤ Lepirudin (Refludan®) Hirudo medicinalis
- Αποτελεί συνθετική Ιρουδίνη - Διαφέρει από το Refludan στο ότι προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της θρομβίνης - Έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25 λεπτά - Έτσι καθίσταται ασφαλέστερο φάρμακο - Έχει εγκριθεί για ασθενείς με ασταθή στηθάγχη που υποβάλλονται σε διαδερμική αγγειοπλαστική  Παρεντερική χρήση Bivalirudin (Angiox® – Angiomax®) bivalirudin-Arg3-Pro4 bond
- Μικρό συνθετικό μόριο - Χορηγείται ενδοφλεβίως - Μεταβολίζεται στο ήπαρ - Χορηγείται χωρίς πρόβλημα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Με κύρια ένδειξη χορήγησης την θρομβοπενία από ηπαρίνη Argatroban
- Ο πρώτος, από του στόματος, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης - Peak levels σε 2-3 ώρες - Χρόνος ημίσειας ζωής 3-4 ώρες - Αποβολή από τους νεφρούς - Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με τις μΜΒΗ στην μετεγχειρητική προφύλαξη ορθοπεδικών ασθενών - Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με την Warfarin στην πρόληψη εμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή - Έλαβε έγκριση στην Ευρώπη και σε πολλές χώρες της Λατ. Αμερικής Βαριά ηπατοτοξικότητα Οριστική απόσυρση το 2006 Ximelagatran (Exanta®)
- Συνθετικός πεντασακχαρίτης - Έμμεσος ανασταλτής Χa - Δεν υστερεί σε αποτελεσματικότητα - Δεν φαίνεται να σχετίζεται με ΗΙΤ - Δεν συμμετέχει στον οστικό μεταβολισμό - Χρόνος ημίσειας ζωής: 18 ώρες - 1 φορά ημερησίως Fondaparinux (Arixtra®) - Δεν υπάρχει αντίδοτο - Αποκλειστική απέκκριση από τους νεφρούς - Χορηγείται υποδορίως - Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλειά του στην κύηση
- Έμμεσος, μέσω αντιθρομβίνης, ανασταλτής των παραγόντων Χa και ΙΙa - Fondaparinux + Hexadecasaccharide - Χρόνος ημίσειας ζωής 100 ώρες - 1 φορά την εβδομάδα s.c - Η αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη DVT και στην κολπική μαρμαρυγή αποδείχθηκε σε μελέτες - Ήταν προγραμματισμένο να λάβει έγκριση στις ΗΠΑ το 2009 - Δεν διατίθεται αντίδοτο Μείζονες αιμορραγίες Διακοπή μελετών Idraparinux
S NH NH O N H O O NH O O O OO OO O O MeO MeO OMe OMe OSO 3 Na OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO MeO OMe MeO NaOOC NaOOC O O O OO OO O O MeO MeO OMe OMe OSO 3 Na OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO MeO OMe MeO NaOOC NaOOC MeO Avidin • IV χορήγηση • Καμία φαρμακολογική δράση • Χρόνος ημίσειας ζωής (10-16 min) Ιdrabiotaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux Ιdrabiotaparinux (biotinylated idraparinux) = Idraparinux + biotin Biotin arm
- Λιγότερες αιμορραγίες (0,8 vs 3,8%) - Υπάρχει αντίδοτο (Avidine) Ιdrabiotaparinux Επιπλέον κλινικές μελέτες είναι απαραίτητες ώστε να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα τόσο του αντιπηκτικού όσο και του αντιδότου
BOREALIS-AF Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs idraparinux 2.5 mg weekly in 6-month DVT (n=700) Phase III Clinical Trials with Idraparinux Biotinylated Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs warfarin in 6-month PE treatment (n=3200) Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs warfarin in AF (n=9600)
 Υπάρχει ανάγκη για νέα αντιπηκτικά;  Βλέποντας τα μειονεκτήματα των φαρμάκων που αναφέρθηκαν και είναι σήμερα σε χρήση  Θα ήταν επιθυμητό ένα φάρμακο που να ξεπερνούσε αυτές τις αδυναμίες  Το ιδανικό λοιπόν αντιπηκτικό θα ήταν
 Λήψη από το στόμα  Αποτελεσματικό  Ασφαλές  Διαθέσιμο αντίδοτο  Άμεση έναρξη και αναστολή της αντιπηκτικής δράσης  Να μην αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα και τροφές  Μεγάλο θεραπευτικό εύρος  Χωρίς ανάγκη ελέγχου  Σταθερή ημερήσια δόση  Λογικό κόστος Το «ιδανικό» αντιπηκτικό
Νέα αντιπηκτικά ΤF VII VIIa X + Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός XΙΙaXΙa IXa+VIIIa ΙΙ ΙΙa Ινωδογόνο TFPI aPr C - S tifacogin drotrecogin alfa TTP889 Dabigatran AZD0837 Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Edoxaban LY517717 YM150 TAK 442 NAPc2 RB006
Νέα από του στόματος αντιπηκτικά  Άμεσοι ανασταλτές Χa Rivaroxaban (Bayer) Apixaban (BMS) Betrixaban Edoxaban YM150 (Astellas) LY517717 (Lilly) TAK 442 (Takeda)  Άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης (ΙΙa) Dabigatran etexilate (Boehringer Ingelheim) AZD0837 Πρώιμα στάδια μελετών
Rivaroxaban (Xarelto®)
Xa Είναι το πρώτο από του στόματος αντιπηκτικό που αναστέλλει εκλεκτικά τον ενεργοποιημένο παράγοντα X
- Πρόκειται για συνθετικά φάρμακα που μπλοκάρουν άμεσα το ενεργό κέντρο του παράγοντα Χa - Αναστέλλουν τον ελεύθερο Χa αλλά και την προθρομβινάση - Άμεση δράση (2-3 ώρες), μέσος χρόνος ημίσειας ζωής 9 ώρες - Μεγάλο θεραπευτικό εύρος - Δεν απαιτείται έλεγχος Rivaroxaban (Xarelto®)
Rivaroxaban (Xarelto®) - Σταθερή δόση, 10 mg μία φορά την ημέρα (συμμόρφωση) - Δεν αλληλεπιδρά με τροφές - Δεν προκαλούν ΗΙΤ - Μικρή αλληλεπίδραση με άλλα κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα - Μεταβολίζεται κατά 1/3 από τους νεφρούς και κατά 2/3 από το ήπαρ - Είναι καλά ανεκτό και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με το φύλο, την ηλικία ή σωματικό βάρος
Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες
Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με azole-antimycotics όπως ketoconazole, itraconazole και voriconazole ή με αναστολείς πρωτεάσης Οι ουσίες αυτές αποτελούν ισχυρούς ανασταλτές του CYP3A4 και της P-gp H Fluconazole (Fungustatin) φαίνεται να έχει μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό του rivaroxaban και μπορεί να χορηγείται με προσοχή Label Statement: Warning and caution Rivaroxaban (Xarelto®) To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450 και της P-gp
Η χρήση του rivaroxaban με άλλα φάρμακα που αποτελούν ισχυρούς CYP3A4 επαγωγής, όπως π.χ. είναι η φαινυντοϊνη (Epanutin), η καρβαμαζεπάμη (Tegretol), φαινοβαρβιτάλη (Gardenal) και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται Rivaroxaban (Xarelto®) CYP3Α4 To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450 και της P-gp
Hip replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 35 ± 4 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 35 ± 4 days N = 4541 Hip replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 35 ± 4 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 12 ± 2 days then placebo N = 2509 Knee replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 12 ± 2 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 12 ± 2 days N = 2531 Knee replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 12 ± 2 days vs. Enoxaparin 30 mg b.i.d. for 12 ± 2 days N = 3148 Συγκριτικές μελέτες μεταξύ rivaroxaban και enoxaparin σε περίπου 10.000 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αρθροπλαστική γονάτου ή ισχίου Αποτελεσματικότητα: παρόμοια ή καλύτερη της enoxaparin Ασφάλεια: χαμηλά και παρόμοια ποσοστά με την enoxaparin αιμορραγικών επεισοδίων δεν διαπιστώθηκε ηπατοτοξικότητα European Medicines Agency (30-9-2008) 19-3-2009 Rivaroxaban (Xarelto®)
Μελέτες φάσεις ΙΙΙ σε εξέλιξη - Θεραπεία & πρόληψη DVT + PE - Κολπική μαρμαρυγή - Οξέα στεφανιαία σύνδρομα 2010 2010 2012 MAGELLAN 2011 - Πρόληψη σε παθολογικούς ασθενείς
Dabigatran etexilate
Θρομβίνη Αναστέλλουν άμεσα τόσο την ελεύθερη όσο και την δεσμευμένη θρομβίνη
 Αρχές της δεκαετίας του 90΄ Γερμανοί επιστήμονες της Boehringer-Ingleheim άρχισαν έρευνες για την δημιουργία ενός νέου αντιπηκτικού  Το 1996 επιτεύχθηκε η σύνθεση ενός νέου φαρμάκου  Το 1999 και το 2001-3 ξεκίνησαν μελέτες φάσης Ι και ΙΙ αντίστοιχα  Ενώ οι πρώτες μελέτες φάσης ΙΙΙ άρχισαν το 2004  Το 2008 έλαβε έγκριση και κυκλοφόρησε στην Ευρώπη ως Pradaxa και στον Καναδά ως Pradax για την πρόληψη ΘΕΕ σε ορθοπεδικούς ασθενείς Dabigatran etexilate
Μελέτες για την πρωτοπαθή πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ορθοπεδικούς ασθενείς (2007)  Αποτελεσματικότητα Το dabigatran δεν υστερούσε σε αποτελεσματικότητα έναντι της enoxaparin στην πρόληψη των DVT  Ασφάλεια - Το profile ασφαλείας, και στις 2 μελέτες, ήταν παρόμοιο με αυτό της enoxaparin - Δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ dabigatran etexilate και enoxaparin:  Στις αιμορραγίες  Στις ηπατικές δοκιμασίες Dabigatran etexilate
 ΗΠΑ – Study of thromboembolism prevention after knee surgery  Tο dabigatran βρέθηκε να υστερεί σε αποτελεσματικότητα έναντι της enοxaparin  Δεν έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ Dabigatran etexilate MOBILAZE vs enoxaparin 30 mg X 2
 Τον Μάρτιο του 2009 ολοκληρώθηκε η μελέτη RE-LY Randomised Evaluation of Long term Anticoagulant therapY Όπου το Dabigatran συγκρίθηκε με την Warfarin σε 18,113 ασθενείς με κολπική Μαρμαρυγή  Μεγαλύτερη ασφάλεια και παρόμοια αποτελεσματικότητα (110 mg Χ 2) ή παρόμοια ασφάλεια και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (150 mg Χ 2) Dabigatran etexilate RE MEDY RE SONATEE RE DEEME Acute Coronary Syndrome Δευτεροπαθή πρόληψη DVT Θεραπεία οξείας DVT (Dec 2009)
 Dabigatran etexilate = προφάρμακο [Dabigatran + (Ethanol & Hexansäure)]  Απορροφάται από το γαστρεντερικό και μετατρέπεται στo πλάσμα από μη ειδικές εστεράσες στην δραστική ουσία dabigatran  Έχει άμεση δράση (1-2 ώρες)  Χρόνος ημίσειας ζωής 14-17 ώρες  Αποβάλλεται από τους νεφρούς  Δεν αλληλεπιδρά με τροφές  Δεν απαιτεί έλεγχο  Δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα στις μέχρι τώρα μελέτες  Δίδεται σε σταθερή δόση (220 mg/d) - Caps 110 & 75 mg Dabigatran etexilate
 Δεν μεταβολίζεται στο κυτόχρωμα P450, αποτελεί όμως υπόστρωμα της P-gp και απαιτείται προσοχή στην συγχορήγησή του με άλλα φάρμακα ανασταλτές (amiodarone, verapamil, clarithromycin, κλπ) ή επαγωγείς (rifampicin) της P-gp  Προσοχή σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (μείωση της δόσης όταν Cl 30-50 ml/min)  Αντενδείκνυται σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια (Cl < 30 ml/min)  Δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με μέση ή βαριά ηπατοπάθεια  Δυσπεπτικά ενοχλήματα (Ναυτία – έμετοι, 15% εγκατέλειψαν την αγωγή)  Ελάττωση απορρόφησης 20-25% με PPI (ανασταλτές αντλίας πρωτονίων) Dabigatran etexilate
Σχόλια  Δεν έχουν ελεγχθεί σε κύηση – γαλουχία  Άλλες ενδείξεις (π.χ. προσθετικές βαλβίδες)  Προσοχή σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια  Προσοχή στην συγχορήγηση με άλλα φάρμακα  Δεν υπάρχει αντίδοτο  Αυξημένο κόστος  Xarelto vs Dabigatran (Head-to-head μελέτες)

More Related Content

Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες

  • 1. Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες Νέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα Φώτης Γκιρτοβίτης Αιματολόγος Επιμελητής ΕΣΥ Κέντρο Αιμοδοσίας ΑΧΕΠΑ
  • 5. 1916 ηπαρίνη 1976 1940 Εξέλιξη των αντιπηκτικών αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.
  • 6. 1916 ηπαρίνη 1976 Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 2002 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. fondaparinux
  • 7. 1916 ηπαρίνη 1976 Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 2003 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη) 2010 2002 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. fondaparinux ximelagatran
  • 8. 1916 ηπαρίνη 1976 μΜΒΗ 1998 άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v. 2002 fondaparinux Εξέλιξη των αντιπηκτικών 1940 2003 ximelagatran 2008 Νέα αντιπηκτικά p.o. 2010 αντιβιταμίνες Κ (δικουμαρόλη)
  • 10. Κοινά αντιπηκτικά  Παρεντερικώς - Κλασική ηπαρίνη - μΜΒΗ  Από του στόματος - Αντιβιταμίνες Κ
  • 11. Κλασική ηπαρίνη - Μίγμα βλεννοπολυσακχαριδικών αλύσεων με μεγάλη ετερογένεια (ΜΒ: 4 – 50.000 D) - Δρα αναστέλλοντας τους παράγοντες Χa και ΙΙa αφού πρώτα συνδεθεί με την αντιθρομβίνη - Άμεση αντιπηκτική δράση - Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-1,5 ώρα - Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω αντιθρομβίνης - Χορηγείται παρεντερικά - Συνεχή στάγδην έγχυση - Απαιτεί έλεγχο (aPTT) - Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση
  • 12. μΜΒΗ - Εξίσου αποτελεσματικές με την κλασική ηπαρίνη - Έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 3 - 5 ώρες - Χορηγούνται υποδορίως 1 ή 2 φορές την ημέρα - Κατά κανόνα δεν απαιτούν παρακολούθηση - Αντιπηκτικά εκλογής στην κύηση - Εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω αντιθρομβίνης - Απαιτείται προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια - Χορηγούνται υποδορίως - Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση
  • 13. Αντιβιταμίνες Κ - Τα μόνα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα - Παρεμποδίζουν την σύνθεση των βιταμινο-Κ εξαρτώμενων παραγόντων της πήξης ΙΙ, VII, IX, X - Διαθέτουν αντίδοτο - Αργή έναρξη αλλά και αργή αναστολή δράσης - Μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (2-6 ημέρες) - Αλληλεπίδραση με τροφές & πολλά φάρμακα - Απρόβλεπτη δράση από ασθενή σε ασθενή - Στενά θεραπευτικά όρια - Απαιτείται συχνός έλεγχος - Τερατογόνα - Αιμορραγία
  • 14.  Άμεσοι αναστολείς ΙIa - Lepirudin (1998) - Bivalirudin (2005) - Argatroban (2000) - Ximelagatran (2oo3) Νεώτερα αντιπηκτικά  Έμμεσοι αναστολείς Xa - Fondaparinux (2002) - Idraparinux - Idrabiotaparinux (Χa, ΙΙa)
  • 15. ΤF VII VIIa X + Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός XΙΙaXΙa IXa+VIIIa ΙΙ ΙΙa Ινωδογόνο AT Lepirudin Bivalirudin Argatroban Ximelagatran Fondaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux
  • 16.  Αποτελεί πρότυπο άμεσο εκλεκτικό αναστολές της θρομβίνης, ο πρώτος που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη  Ανασυνδυασμένη ιρουδίνη  Περισσότερο αποτελεσματικό από την κλασική ηπαρίνη  Χορηγείται σε στάγδην ενδοφλέβια έγχυση  Απαιτείται έλεγχος με το aPTT  Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια  Εμφανίζει αυξημένη συχνότητα αιμορραγιών  Δεν προκαλεί HIT  Αποτελεί το μόνο φάρμακο στην Ελλάδα για την αντιμετώπιση του ΗΙΤ Lepirudin (Refludan®) Hirudo medicinalis
  • 17. - Αποτελεί συνθετική Ιρουδίνη - Διαφέρει από το Refludan στο ότι προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της θρομβίνης - Έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25 λεπτά - Έτσι καθίσταται ασφαλέστερο φάρμακο - Έχει εγκριθεί για ασθενείς με ασταθή στηθάγχη που υποβάλλονται σε διαδερμική αγγειοπλαστική  Παρεντερική χρήση Bivalirudin (Angiox® – Angiomax®) bivalirudin-Arg3-Pro4 bond
  • 18. - Μικρό συνθετικό μόριο - Χορηγείται ενδοφλεβίως - Μεταβολίζεται στο ήπαρ - Χορηγείται χωρίς πρόβλημα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Με κύρια ένδειξη χορήγησης την θρομβοπενία από ηπαρίνη Argatroban
  • 19. - Ο πρώτος, από του στόματος, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης - Peak levels σε 2-3 ώρες - Χρόνος ημίσειας ζωής 3-4 ώρες - Αποβολή από τους νεφρούς - Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με τις μΜΒΗ στην μετεγχειρητική προφύλαξη ορθοπεδικών ασθενών - Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με την Warfarin στην πρόληψη εμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή - Έλαβε έγκριση στην Ευρώπη και σε πολλές χώρες της Λατ. Αμερικής Βαριά ηπατοτοξικότητα Οριστική απόσυρση το 2006 Ximelagatran (Exanta®)
  • 20. - Συνθετικός πεντασακχαρίτης - Έμμεσος ανασταλτής Χa - Δεν υστερεί σε αποτελεσματικότητα - Δεν φαίνεται να σχετίζεται με ΗΙΤ - Δεν συμμετέχει στον οστικό μεταβολισμό - Χρόνος ημίσειας ζωής: 18 ώρες - 1 φορά ημερησίως Fondaparinux (Arixtra®) - Δεν υπάρχει αντίδοτο - Αποκλειστική απέκκριση από τους νεφρούς - Χορηγείται υποδορίως - Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλειά του στην κύηση
  • 21. - Έμμεσος, μέσω αντιθρομβίνης, ανασταλτής των παραγόντων Χa και ΙΙa - Fondaparinux + Hexadecasaccharide - Χρόνος ημίσειας ζωής 100 ώρες - 1 φορά την εβδομάδα s.c - Η αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη DVT και στην κολπική μαρμαρυγή αποδείχθηκε σε μελέτες - Ήταν προγραμματισμένο να λάβει έγκριση στις ΗΠΑ το 2009 - Δεν διατίθεται αντίδοτο Μείζονες αιμορραγίες Διακοπή μελετών Idraparinux
  • 22. S NH NH O N H O O NH O O O OO OO O O MeO MeO OMe OMe OSO 3 Na OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO MeO OMe MeO NaOOC NaOOC O O O OO OO O O MeO MeO OMe OMe OSO 3 Na OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO OSO 3 Na NaO 3 SO NaO 3 SO MeO OMe MeO NaOOC NaOOC MeO Avidin • IV χορήγηση • Καμία φαρμακολογική δράση • Χρόνος ημίσειας ζωής (10-16 min) Ιdrabiotaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux Ιdrabiotaparinux (biotinylated idraparinux) = Idraparinux + biotin Biotin arm
  • 23. - Λιγότερες αιμορραγίες (0,8 vs 3,8%) - Υπάρχει αντίδοτο (Avidine) Ιdrabiotaparinux Επιπλέον κλινικές μελέτες είναι απαραίτητες ώστε να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα τόσο του αντιπηκτικού όσο και του αντιδότου
  • 24. BOREALIS-AF Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs idraparinux 2.5 mg weekly in 6-month DVT (n=700) Phase III Clinical Trials with Idraparinux Biotinylated Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs warfarin in 6-month PE treatment (n=3200) Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs warfarin in AF (n=9600)
  • 25.  Υπάρχει ανάγκη για νέα αντιπηκτικά;  Βλέποντας τα μειονεκτήματα των φαρμάκων που αναφέρθηκαν και είναι σήμερα σε χρήση  Θα ήταν επιθυμητό ένα φάρμακο που να ξεπερνούσε αυτές τις αδυναμίες  Το ιδανικό λοιπόν αντιπηκτικό θα ήταν
  • 26.  Λήψη από το στόμα  Αποτελεσματικό  Ασφαλές  Διαθέσιμο αντίδοτο  Άμεση έναρξη και αναστολή της αντιπηκτικής δράσης  Να μην αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα και τροφές  Μεγάλο θεραπευτικό εύρος  Χωρίς ανάγκη ελέγχου  Σταθερή ημερήσια δόση  Λογικό κόστος Το «ιδανικό» αντιπηκτικό
  • 27. Νέα αντιπηκτικά ΤF VII VIIa X + Εξωγενής οδός Ενδογενής οδός XΙΙaXΙa IXa+VIIIa ΙΙ ΙΙa Ινωδογόνο TFPI aPr C - S tifacogin drotrecogin alfa TTP889 Dabigatran AZD0837 Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Edoxaban LY517717 YM150 TAK 442 NAPc2 RB006
  • 28. Νέα από του στόματος αντιπηκτικά  Άμεσοι ανασταλτές Χa Rivaroxaban (Bayer) Apixaban (BMS) Betrixaban Edoxaban YM150 (Astellas) LY517717 (Lilly) TAK 442 (Takeda)  Άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης (ΙΙa) Dabigatran etexilate (Boehringer Ingelheim) AZD0837 Πρώιμα στάδια μελετών
  • 30. Xa Είναι το πρώτο από του στόματος αντιπηκτικό που αναστέλλει εκλεκτικά τον ενεργοποιημένο παράγοντα X
  • 31. - Πρόκειται για συνθετικά φάρμακα που μπλοκάρουν άμεσα το ενεργό κέντρο του παράγοντα Χa - Αναστέλλουν τον ελεύθερο Χa αλλά και την προθρομβινάση - Άμεση δράση (2-3 ώρες), μέσος χρόνος ημίσειας ζωής 9 ώρες - Μεγάλο θεραπευτικό εύρος - Δεν απαιτείται έλεγχος Rivaroxaban (Xarelto®)
  • 32. Rivaroxaban (Xarelto®) - Σταθερή δόση, 10 mg μία φορά την ημέρα (συμμόρφωση) - Δεν αλληλεπιδρά με τροφές - Δεν προκαλούν ΗΙΤ - Μικρή αλληλεπίδραση με άλλα κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα - Μεταβολίζεται κατά 1/3 από τους νεφρούς και κατά 2/3 από το ήπαρ - Είναι καλά ανεκτό και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με το φύλο, την ηλικία ή σωματικό βάρος
  • 34. Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με azole-antimycotics όπως ketoconazole, itraconazole και voriconazole ή με αναστολείς πρωτεάσης Οι ουσίες αυτές αποτελούν ισχυρούς ανασταλτές του CYP3A4 και της P-gp H Fluconazole (Fungustatin) φαίνεται να έχει μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό του rivaroxaban και μπορεί να χορηγείται με προσοχή Label Statement: Warning and caution Rivaroxaban (Xarelto®) To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450 και της P-gp
  • 35. Η χρήση του rivaroxaban με άλλα φάρμακα που αποτελούν ισχυρούς CYP3A4 επαγωγής, όπως π.χ. είναι η φαινυντοϊνη (Epanutin), η καρβαμαζεπάμη (Tegretol), φαινοβαρβιτάλη (Gardenal) και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται Rivaroxaban (Xarelto®) CYP3Α4 To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450 και της P-gp
  • 36. Hip replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 35 ± 4 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 35 ± 4 days N = 4541 Hip replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 35 ± 4 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 12 ± 2 days then placebo N = 2509 Knee replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 12 ± 2 days vs. Enoxaparin 40 mg o.d. for 12 ± 2 days N = 2531 Knee replacement Rivaroxaban 10 mg o.d. for 12 ± 2 days vs. Enoxaparin 30 mg b.i.d. for 12 ± 2 days N = 3148 Συγκριτικές μελέτες μεταξύ rivaroxaban και enoxaparin σε περίπου 10.000 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αρθροπλαστική γονάτου ή ισχίου Αποτελεσματικότητα: παρόμοια ή καλύτερη της enoxaparin Ασφάλεια: χαμηλά και παρόμοια ποσοστά με την enoxaparin αιμορραγικών επεισοδίων δεν διαπιστώθηκε ηπατοτοξικότητα European Medicines Agency (30-9-2008) 19-3-2009 Rivaroxaban (Xarelto®)
  • 37. Μελέτες φάσεις ΙΙΙ σε εξέλιξη - Θεραπεία & πρόληψη DVT + PE - Κολπική μαρμαρυγή - Οξέα στεφανιαία σύνδρομα 2010 2010 2012 MAGELLAN 2011 - Πρόληψη σε παθολογικούς ασθενείς
  • 39. Θρομβίνη Αναστέλλουν άμεσα τόσο την ελεύθερη όσο και την δεσμευμένη θρομβίνη
  • 40.  Αρχές της δεκαετίας του 90΄ Γερμανοί επιστήμονες της Boehringer-Ingleheim άρχισαν έρευνες για την δημιουργία ενός νέου αντιπηκτικού  Το 1996 επιτεύχθηκε η σύνθεση ενός νέου φαρμάκου  Το 1999 και το 2001-3 ξεκίνησαν μελέτες φάσης Ι και ΙΙ αντίστοιχα  Ενώ οι πρώτες μελέτες φάσης ΙΙΙ άρχισαν το 2004  Το 2008 έλαβε έγκριση και κυκλοφόρησε στην Ευρώπη ως Pradaxa και στον Καναδά ως Pradax για την πρόληψη ΘΕΕ σε ορθοπεδικούς ασθενείς Dabigatran etexilate
  • 41. Μελέτες για την πρωτοπαθή πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ορθοπεδικούς ασθενείς (2007)  Αποτελεσματικότητα Το dabigatran δεν υστερούσε σε αποτελεσματικότητα έναντι της enoxaparin στην πρόληψη των DVT  Ασφάλεια - Το profile ασφαλείας, και στις 2 μελέτες, ήταν παρόμοιο με αυτό της enoxaparin - Δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ dabigatran etexilate και enoxaparin:  Στις αιμορραγίες  Στις ηπατικές δοκιμασίες Dabigatran etexilate
  • 42.  ΗΠΑ – Study of thromboembolism prevention after knee surgery  Tο dabigatran βρέθηκε να υστερεί σε αποτελεσματικότητα έναντι της enοxaparin  Δεν έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ Dabigatran etexilate MOBILAZE vs enoxaparin 30 mg X 2
  • 43.  Τον Μάρτιο του 2009 ολοκληρώθηκε η μελέτη RE-LY Randomised Evaluation of Long term Anticoagulant therapY Όπου το Dabigatran συγκρίθηκε με την Warfarin σε 18,113 ασθενείς με κολπική Μαρμαρυγή  Μεγαλύτερη ασφάλεια και παρόμοια αποτελεσματικότητα (110 mg Χ 2) ή παρόμοια ασφάλεια και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (150 mg Χ 2) Dabigatran etexilate RE MEDY RE SONATEE RE DEEME Acute Coronary Syndrome Δευτεροπαθή πρόληψη DVT Θεραπεία οξείας DVT (Dec 2009)
  • 44.  Dabigatran etexilate = προφάρμακο [Dabigatran + (Ethanol & Hexansäure)]  Απορροφάται από το γαστρεντερικό και μετατρέπεται στo πλάσμα από μη ειδικές εστεράσες στην δραστική ουσία dabigatran  Έχει άμεση δράση (1-2 ώρες)  Χρόνος ημίσειας ζωής 14-17 ώρες  Αποβάλλεται από τους νεφρούς  Δεν αλληλεπιδρά με τροφές  Δεν απαιτεί έλεγχο  Δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα στις μέχρι τώρα μελέτες  Δίδεται σε σταθερή δόση (220 mg/d) - Caps 110 & 75 mg Dabigatran etexilate
  • 45.  Δεν μεταβολίζεται στο κυτόχρωμα P450, αποτελεί όμως υπόστρωμα της P-gp και απαιτείται προσοχή στην συγχορήγησή του με άλλα φάρμακα ανασταλτές (amiodarone, verapamil, clarithromycin, κλπ) ή επαγωγείς (rifampicin) της P-gp  Προσοχή σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (μείωση της δόσης όταν Cl 30-50 ml/min)  Αντενδείκνυται σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια (Cl < 30 ml/min)  Δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με μέση ή βαριά ηπατοπάθεια  Δυσπεπτικά ενοχλήματα (Ναυτία – έμετοι, 15% εγκατέλειψαν την αγωγή)  Ελάττωση απορρόφησης 20-25% με PPI (ανασταλτές αντλίας πρωτονίων) Dabigatran etexilate
  • 46. Σχόλια  Δεν έχουν ελεγχθεί σε κύηση – γαλουχία  Άλλες ενδείξεις (π.χ. προσθετικές βαλβίδες)  Προσοχή σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια  Προσοχή στην συγχορήγηση με άλλα φάρμακα  Δεν υπάρχει αντίδοτο  Αυξημένο κόστος  Xarelto vs Dabigatran (Head-to-head μελέτες)

Editor's Notes

  • #11: 10
  • #25: Cassiopea = looking at recurrent VTE at three months Equinox = looking anti-Xa levels of
  • #37: 36