ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ე.დოლმაზაშვილი

•Download as PPTX, PDF•
•
კონსილიუმ მედულა
კონსილიუმ მედულა

ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ე.დოლმაზაშვილი

1 of 18
Download to read offline
ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ელენე დოლმაზაშვილი 2017  შესავალი  ლიმფომის წარმომშობი უჯრედები B - უჯრედების განვითარება და გერმინატიული ცენტრი T - უჯრედების განვითარება  გენეტიკური დაზიანებების ზოგადი მექანიზმები ლიმფომაში ქრომოსომული ტრანსლოკაციები აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციები გამააქტიურებელი წეტილოვანი მუტაციები დამთრგუნავი მუტაციები და დელეციები ინფექციური აგენტები
შესავალი  ტერმინი ლიმფომა განსაზღვრავს ბიოლოგიურადა და კლინიკურად განსხვავებული ნეოპლაზიების ერთობლიობას, რომელიც მომდინარეობს ლიმფოიდური ქსოვილის უჯრედებიდან.  ისტორიულად განასხვავებენ ლიმფომის ორ ძირიტად ტიპს: ჰოჯკინისა და არა-ჰოჯკინის  ლიმფომების პათოგენეზში კრიტიკული როლი უჭირავს B და T უჯრედების კლონურ გაფართოებას, რაც გულისხმობს იმას, რომ ყოველი ლიმფომა ერთი პათოლოგიური უჯრედის პროლიფერაციის შედეგია  ლიმფომასთან ასოცირებული ყველაზე ხშირი გენეტიკური დარღვევების მოლეკულურმა შესწავლამ მრავალი პროტო-ონკოგენი და სიმსივნის დამთრგუნავი გენი გამოავლინა, რომელთა მანკიერ ფუნქციონირებასაც დიდი წვლილი შეაქვს ლიმფომის პათოგენეზში.
B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  B- უჯრედები მომდინარეობს ძვლის ტვინის საერთო პლურიპოტენტული ღეროვანი უჯრედისაგან  B - უჯრედების ახდენენ იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვის ლოკუსის ექსპრესიას, ხოლო შემდეგ მსუბუქი ჯაჭვის, ეს პროცესი ცნობილია როგორც V(D)J რეკომბინაცია.
B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  ის უჯრედები რომლებმაც ვერ მოახერხეს ფუნქციური და არა-აუტორეაქტიული ანტიგენის რეცეპტორის ექსპრესია იღუპებიან ძვლის ტვინში, ხოლო ის B უჯრედები რომლებმაც ეს შეძლეს გადაირჩევიან და მიგრირებენ მეორეულ ლიმფოიდურ ქსოვილებში, როგორც გულუბრყვილო B უჯრედები.  B უჯრედების შემდგომი მომწიფება დაკავშირებულია ჰისტოლოგიურ სტრუქრუტა - გერმინატიულ ცენტრთან  გერმინატიული ცენტრი არის ძლიერ დინამიური სტრუქტურა, რომელშიც B უჯრედები მოძრაობენ ორ ზონას შორის: ბნელი ზონა - რომელიც შეიცავს სწრაფად გამრავლებად ცენტრობლასტებს, და ნათელი ზონა - შედგება ცენტროციტებისაგან, და დამატებითი უჯრედებისაგან, როგორებიცაა: ფოლიკულური დენდრიტული უჯრედები და ადამიანის დამხმარე ფოლიკულური T უჯრედები  დღესდღეისობით მიღებული მოდელის თანახმად, ბნელი ზონა არის ადგილი სადაც B უჯრედები მოდიფიცირებას უკეთებენ თავიანთი იმუნოლგლობულინის ცვალებადი რეგიონის გენებს (IgV), რათა შეცვალოს მათი აფინურობა ანტიგენის მიმართ - ამ პროცესს სომატური ჰიპერმუტაცია ეწოდება. (SHM)  ნათელი ზონა კი არის ადგილი სადაც ანტიგენის მიმართ აფინურობის მიხედვით გადაირჩევიან B უჯრედები.
B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  ნათელ ზონაში გადარჩებიან მხოლოდ ის B უჯრედები რომელთა რეცეპტორის აფინურობა ანტიგენის მიმართ მაღალია. დაბალაფინური უჯრედები კი განიცდიან აპოპტოზს.  ნათელ ზონაში ასევე ხდება კლასების- გადაჯგუფების რექცია (CSR) რომელიც განსხვავებულ ეფექტორულ ფუნქციებს ანიჭებს ანტისხეულებს. ამის შემგომ მომწიფებული B უჯრედი ხდება პლაზმური ან მეხსიერების უჯრედი.  CSR და SHM წამოადგენს B უჯრედებისთვის დამახასიათებელ თვისებებს, რომლებიც ცვლიან გენომს ფერმენტ, ანტისხეულ- დამოკიდებულ ციტიდინ დეამინაზას (AID) გავლენით.
B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  გერმინატიული ცენტრის რეაქციაში ასევე კრიტიკული როლი უჭირავს ტრანსკიფციის დამთრგუნავ რეგულატორ - BCL6-ს, რომელიც უარყოფით მოდულირებას უკეთებს მრავალი გენის ექსპრესიას, როგორებიცაა: B უჯრედის რეცეპტორისა და CD40-ის გენები, T უჯრედ დამოკიდებული B უჯრედების აქტივაცია, აპოპტოზის ინდუქცია, დმნ-ის დაზიანებაზე პასუხის გენერაცია, პლაზმური უჯრედების დიფერენციაცია...  BCL6-ს მნიშვნელოვანი როლი უჭირავს ციტობლასტების პროლიფერაციური სტატუსის დამყარებასა და SHM-ის აღსრულებაში, დმნ-ის დაზიანებაზე პასუხის გენერაციის გარეშე. იგი ასევე არეგულირებს მრავალ სასიგნალო გზას, რითაც ხელს უშლის უჯრედების ნაადრევ დიფერენციაციასა და გააქტიურებას  ამ პროცესების დასრულების შემდეგ, გერმინატიული ცენტრის დასატოვებლად საჭიროა ორი მთავარი სიგნალი: BCR-ისა და ანტიგენის კავშირი და CD40-სა CD40-ის ლიგანდის კავშირი. ეს სიგნალები იწვევენ BCL6-ის დათრგუნვას, რითაც აღდგენენ დნმ-ის დაზიანებაზე პასუხსა და უჯრედების აქტივაციურ და დიფერენციაციულ შესაძლებლობებს
B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია
T უჯრედების განვითარება  T უჯრედები მომდინარეობენ ძვლის ტვინის საერთო წინამორბედი ღეროვანი უჯრედისაგა, რომელიც გამოვიდა ძვლირ ტვინიდან და მიგრირდა თიმუსის ქერქში, როგორც ადრეული T უჯრედის წინამორბედი და ორმაგად უარყოფითი DN1 უჯრედი, რომელსაც არ აქვს ექსპრესირებული CD4, CD8 გენები და ატარებს გადაუწყობელ T უჯრედის რეცეპტორის გენებს.  უჯრედი, ქერქოვანი შრიდან ტვინოვანისკენ გადაადგილების პარალელურად გადის DN2, DN3 და DN4 ფაზებსა და ცვლის TCRβ-ის ლოკუსს რათა შეიძინოს პრე-რეცეპტორის ექსპრესიის უნარი.  ის თიმოციტები, რომლებმაც შეძლეს წარმატებით განეხორციელებინათ ეს პროცესი, დიფერენცირდებიან ორმაგ დადებით უჯრედებად (CD4+, CD8+), რომელსაც აქვს სრული რეცეპტორი და შეუძლია გაიაროს ნეგატიური და პოზიტიური სელექცია ტვინოვან შრეში, სანამ დატოვებენ თიმუსს, როგორც მომწიფებული T უჯრედები.  T უჯრედული, არა-ჰოჯკინის ლიმფომების უმრავლესობა თიმუსის შემდგომი T უჯრედებისაგან მომდინარეობს !
გენეტიკური დაზიანებები: ტრანსლოკაცია ლიმფომაში  ქრომოსომული ტრანსლოკაციები ძირითადად სისხლწარმომქნლელი სისტემის სიმსივნებისთვისაა დამახასიათებელი  ტრანსლოკაციების ზუსტი მექანიზმები არაა ბოლომდე შესწავლილი, თუმცა დადგენილია ტრასლოკაციები ვითარდება ორი ძირითადი შეცდომის შედეგად: B უჯრედებში იმუნოგლობულინის გენების გადალაგებისას, ხოლო T უჯრედებში რეცეპტორის გენის გადალაგებისას.  ისინი შეგვიძლია დავყოთ სამ ძირითად ჯგუფად: 1. V(D)J რეკომბინაციისას დაშვებული შეცდომით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვისა და ციკლინ დ1-ის გენების გაცვლით მანტიის ზონის ლიმფომაში, და IGH და BCL2-ის გაცვლით ფოლიკულურ ლიმფომაში) 2. AID დამოკიდებულ SHM-ის შეცდომებით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინისა და MYC გენის შეერთებით ენდემურ ბურკიტის ლიმფომაში) 3. AID დამოკიდებულ CSR-ის შეცდომებით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინისა და MYC გენების გადანაცვლებით სპორადულ ბურკიტის ლიმფომაში)  ამ მოდელის დასამტკიცებლად ჩატარებული in vivo კვლევით, ლიმფომა-მიდრელიკ თაგვებზე, გამოვლინდა რომ AID ფერმენტის მოშორება საკმარისი იყო MYC-IGH ტრანსლოკაციების აღმოსაფხვრელად ნორმალურ B უჯრედებში რომლების გადიოდნენ CSR ფაზას.
გენეტიკური დაზიანებები: ტრანსლოკაცია ლიმფომაში  ყველა არა-ჰოჯკინურ ლიმფომასთან ასოცირებული ტრანსლოკაციებისათვის დამახასიათებელია პტორო-ონკოგენის ქრომოსომულ რეკომბინაციურ ადგილთან ახლოს ყოფნა.  ლიმფომების ძირითად ტიპებში (ლეიკემიების საპირისპიროდ) ონკოგენის მაკოდირებელი რეგიონი არაა დაზიანებული, მაგრამ მისი ექსპრესიის ხარისხი შეცვლილია, სხვა ქრომოსომიდან მარეგულირებელი მიმდევრობების გავლენით. ამ პროცესს პროტო-ონკოგენის დერეგულაცია ეწოდება.  პროტო-ონკოგენის დერეგულაცია ჰომოტოპურია თუ, პროტო-ონკოგენის რეგულირება ძლიერ კონტროლირებადია ნორმალურ უჯრედში, ხოლო ლიმფომის შემთხვევაში იგი მუდმივად ექსპრესირდება  ჰეტეროტოპური არის მაშინ, როდესაც პროტო-ონკოგენი ნორმალურ შემთევავში სრულიად არ ექსპრესირდება, ხოლო ლიმფომაში ექსპრესირდება  უწესრიგო ტრანსლოკაცია - არის ტრანსლოკაციის ის ფორმა, როდესაც ინდივიდუალურ სიმსივნეებში პროტო- ონკოგენთან ახლოს სხვადასხვა ქრომოსომებიდან, სხვადასხვა პრომოუტერული რეგიონებია რეპოზიციონირებული. (BCL6 დიფუზურ მხვილ-B უჯრედულ ლეიკემიაში)  იშვიათად შეიძლება მოხდეს ორი მაკოდირებელი რეგიონის გადაადგილება ისე, რომ მივიღოთ ახალი, ქიმერული, შერწყმული ცილა. (მაგ: MALT ლიმფომა და t(2;5) ანაპლასტური მხვილ-უჯრედული ლიმფომა).
გენეტიკური დაზიანებები: აბერანტული SHM ლიმფომაში  ტერმინი - აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციები განსაზღვრავს გენეტიკური დაზიაების მექანიზმს რომელიც ფიზიოლოგიური პროცესის არასწორი ფუნქციონირებითაა გამოწვეული, რაც იწვევს მრავალი არა-იმუნოგლობულინის გენების მუტაციას.  დიფუზური მსხვილ-B უჯრედული ლიმფომების 10% სწორედ ამ დაზიანების მატარებელია  ფიზიოლოგიურად ეს პროცესი მკაცრად რეგულირდება რათა მუტაციები მოხდეს მხოლოდ IgV რეგიონსა და წინასწარ განსაზღვრულ გენებში, მაგ: BCL6 და B უჯრედის რეცეპტორთან ასოცირებულ CD79ის გენებში. აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციის პირობებში კი ეს მარეგულირებელი მექანიზმები არ ფუნქციონირებს და მუტაციები ხდება მრავალ ადგილას, მათგან ლიმფომაში ყველაზე გავრცელებულია PIM1, PAX5, MYC მუტაციები  მიუხედავად იმისა რომ ეს პროცესი კარგად არაა შესწავლილი, აშკარაა რომ ლიმფომების განვითარების მეანიზმისათვის საკმაოდ დიდი მნიშვნელობისაა
გენეტიკური დაზიანებები: გამააქტიურებელ/დამთრგუნავი მუტაციები  გარდა ზემოთ ხსენებული მექანიზმებისა პროტო-ოკოგენის ექსპრესიის ხასიათის ცვლილება შესაძლოა გენებში ერთიდაიმავე აზოტოვანი ფუძეების მიმდევრობების რაოდენობის გაზრდითაც იყოს გამოწვეული. (მაგ: REL და BCL2-ის გენებში ამპლიფიკაციით DLBCL-ში).  სომატურმა წერტილოვანმა მუტაციებმა, რომლებიც ხდება მაკოდირებელ მიმდერობაში, შესაძლოა შეცვალოს ცილოვანი პროდუქტის ბიოლოგიური თავისებურებები და ამით გამოიწვიოს მისი სტაბილიზაცია ან მუდმივი აქტივაცია.  მუტაციებმა ასევე შესაძლოა გამოიწვიონ ფიზიოლოგიურად ექსპრესირებადი გენის დათრგუნვა, რითაც ხელი შეუწყონ პროტო-ონკოგენების გაზრდილ რაოდენობას. ერთ-ერთი ყველაზე დიდი მნიშვნელობისაა tp53, რომლის ინაქტივაციის მექანიზმი მოიცავს ერთი ალელის წერტილოვან მუტაციას, ხოლო მეორე ალელის დელეციას. (BL, DLBCL)
გენეტიკური დაზიანებები: ინფექციური აგენტები  ვირუსულმა და ბაქტერიულმა ინფექციებმა ასევე შესაძლოა გამოიწვიოს ლიმფომა. სულ მცირე სამი ვირუსი არის დაკავშირებული არა-ჰოჯკინის ლიმფომასთან: ებშტეინ-ბარის ვირუსი, ადამიანის ჰერპეს ვირუსი - 8/კაპოშის სარკომა-დაკავშირებული ვირუსი და ადამიანის T-ლიმფოტროპული ვირუსი 1.  სხვა პათოგენებს, როგორებიცაა: HIV, ცე ჰეპატიტი, ჰელიკობაქტერ პილორი და ქლამიდოფილა, აქვთ არაპირდაპირი როლი ლიმფომის პათოგენეზში იმუნური სისტემის დაქვეითებით ან/და ქრონიკული ანტიგენის სტიმულაციით
გენეტიკური დაზიანებები: EBV/HHV-8  იგი თავდაპირველად დაკავშირებული იყო მხოლოდ აფრიკულ ბურკიტის ლიმფომასთან, თუმცა შემდეგ გამოვლინდა სპორადულ ბურკიტისა და HIV-დაკავშირებულ ლიმფომებშიც.  დაინფიცირებისას, ვირუსის გენომი ტრანსპორტირდება B უჯრედის ბირტვში, სადაც იგი ძირითადად არსებობს, როგორც ბირთვგარე წრიული მოლეკულა (ეპისომა), და შეუძლია ძლიერ შეცვალოს B უჯრედის ზრდა.  წრიული ეპისომების ფორმირება დამოკიდებულია წებოვან ტერმინალურ გამეორებებზე (VNTR), რომელიც დიდი ჰერეროგენულობით გამოირჩევა, და ვარიაბელურია ყოველ უჯრედში, შესაბამისად წარმოადგენს დაინფიცირებული უჯრედის იდეალურ კლონურ მარკერს. EBV HHV-8  იგი თავდაპირველად აღმოაჩინეს HIV-დაკავშირებულ კაპოშის სარკომის ქსოვილებში, თუმცა შემდეგ გამოვლინდა PEL-სა და მულტიცენტრულ კასტელმანის დაავადებაშიც.  სხვა გამაჰერჰესვირუსების მსგავსად, ისიც არის ლიმფოტროპული, აინფიცირებს ლიმფოციტებს როგორც in vivo ასევე in vitro.  ინფიცირებული ლიმფომის უჯრედები ატარებს ვირუსულ გენომს წრიული ეპისომის კოფიგურაციაში, და გამოხატულად შემცირებული აქვთ ვირუსული გენომის ექსპრესია (სავარაუდო ლატენტობა)
გენეტიკური დაზიანებები: ინფექციური აგენტები  HTLV-1 არის რეტროვირუსი, რომელიც პირველად გამოყვეეს მოზრდილთა T- უჯრედული ლეიკემია/ლიმფომიანი პაციენტისაგან  განსხვავებით სხვა რეტროვირუსებისა, მისი გენომი არ აკოდირებს ვირუსულ ონკოგენს, და არც T უჯრედის ტრანსფორმირებას ახდენს. მისი ინტეგრირება მასპინძლის გენომში რანდომულია  ახლახანს აღმოაჩინეს ვირუსული ფაქტორი, რომელიც სავარაუდოდ გავლენას ახდებს უჯრედის პროლიფერაციასა და ვირუსულ რეპლიკაციაში, რაც შესაძლოა იწვევდეს HTLV-1-დაკავშირებულ ლიმფომაგენეზს HTLV-1 HCV  ცე ჰეპატიტი დაკავშირებულია ლიმფოპროლიფერაციული დაავადების გაზრდილ რისკთან. ამ აზრს ადასტურებს ის ფაქტიც რომ დაავადების ავტივირუსულს თერაპიას პირდაპირ შეუძლია გამოიწვიოს ლიმფომის რეგრესია სეროპოზიტიურ პაციენტებში  მიუხედავად იმისა რომ მექანიზმი კვლავ რჩება უცნობი, ამჟამინდელი მოდელი გვთავაზობს რომ ქრონიკულად B უჯრედების სტიმულაცია ანტიგენბის მიერ იწვევს ამ უჯრედებისარა-ავთვისევიან გამრავლებას, რომლიც საბოლოოდ გადადის ლიმფომაში, სხვა დამატებითი მუტაციების დაგროვების გამო
გენეტიკური დაავადებები: ინფექციური აგენტები  ვარაუდი რომ ბაქტერია იწვევს ლორწოვანთან ასოცირებული ლიმფოიდური ქსოვილის ლიმფომას ქრონიკული ანტიგენის სტიმულაციით, დასტურდება იმით რომ ლიმფომიანი პაციენტების უმრავლესობას აღმოაჩნდა ჰელიკობაქტერია, და ანტიბიოტიკებით მისი ერადიკაცია იწვევს ხანგრძლივ სრულ რემისიას 70% -ში. თუმცა t(11;18) ცუდად პასუხობს ანტიბიოტიკო-თერაპიას, რაც გვაფიქრებინებს რომ სხვა ფაქტორებიც ასევე მონაწილეობენ მის პათოგენეზში H. pylori C. psitacci  იგი იწვევს როგორ ადგილობრივ ასევე სისტემურ მუდმივ ინფექციას, და სავარაუდოდ იწვევს ლიმფომაგენეზს მიტოზური აქტოვობებით, პოლიკლონური უჯრედების გამრავავლების პროდუცირების გზითა და აპოპტოზის მექანიზმის გადალახვით.  აღანისშნავია რომ ანტიბიოტიკო თერაპია იწვევს ლიმფომის რეგრესიას
შეჯამება  არსებობს ლიმფომის მრავალი ტიპი, და მათი მოლეკულური ბიოლოგიის ცოდნა გვეხმარება დიფერენცირებაში  მიუხედავად იმისა რომ მოზრდილი ადამიანის B და T უჯრედების რაოდენობა დიდა განსხვავებული არაა, ლიმფომების 85% B უჯრედული გენეზისაა. სწორედ ეს გვაფიქრებინებს რომ B უჯრედების განვითარების ცოდნა უარესად მნიშვნელოვანია ლიმფომების პათოგენეზის ცოდნისა და შემდგომი მიზანმიმართული თერაპიების შემუშავებისათვის  ლიმფომები დაკავშირებულია მრავალ გენეტიკურ დაზიანებასთან. ამისი ცოდნა გვეხმარება დიაგნოზირებაში, ასევე გენეტიკური დაზიანებების გამომწვევი აგენტების ცოდნა გვეხმარება ლიმფომების პრევენცია/მკურნალობაში
ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ე.დოლმაზაშვილი

More Related Content

ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ე.დოლმაზაშვილი

  • 1. ლიმფომების მოლეკულური ბიოლოგია ელენე დოლმაზაშვილი 2017  შესავალი  ლიმფომის წარმომშობი უჯრედები B - უჯრედების განვითარება და გერმინატიული ცენტრი T - უჯრედების განვითარება  გენეტიკური დაზიანებების ზოგადი მექანიზმები ლიმფომაში ქრომოსომული ტრანსლოკაციები აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციები გამააქტიურებელი წეტილოვანი მუტაციები დამთრგუნავი მუტაციები და დელეციები ინფექციური აგენტები
  • 2. შესავალი  ტერმინი ლიმფომა განსაზღვრავს ბიოლოგიურადა და კლინიკურად განსხვავებული ნეოპლაზიების ერთობლიობას, რომელიც მომდინარეობს ლიმფოიდური ქსოვილის უჯრედებიდან.  ისტორიულად განასხვავებენ ლიმფომის ორ ძირიტად ტიპს: ჰოჯკინისა და არა-ჰოჯკინის  ლიმფომების პათოგენეზში კრიტიკული როლი უჭირავს B და T უჯრედების კლონურ გაფართოებას, რაც გულისხმობს იმას, რომ ყოველი ლიმფომა ერთი პათოლოგიური უჯრედის პროლიფერაციის შედეგია  ლიმფომასთან ასოცირებული ყველაზე ხშირი გენეტიკური დარღვევების მოლეკულურმა შესწავლამ მრავალი პროტო-ონკოგენი და სიმსივნის დამთრგუნავი გენი გამოავლინა, რომელთა მანკიერ ფუნქციონირებასაც დიდი წვლილი შეაქვს ლიმფომის პათოგენეზში.
  • 3. B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  B- უჯრედები მომდინარეობს ძვლის ტვინის საერთო პლურიპოტენტული ღეროვანი უჯრედისაგან  B - უჯრედების ახდენენ იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვის ლოკუსის ექსპრესიას, ხოლო შემდეგ მსუბუქი ჯაჭვის, ეს პროცესი ცნობილია როგორც V(D)J რეკომბინაცია.
  • 4. B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  ის უჯრედები რომლებმაც ვერ მოახერხეს ფუნქციური და არა-აუტორეაქტიული ანტიგენის რეცეპტორის ექსპრესია იღუპებიან ძვლის ტვინში, ხოლო ის B უჯრედები რომლებმაც ეს შეძლეს გადაირჩევიან და მიგრირებენ მეორეულ ლიმფოიდურ ქსოვილებში, როგორც გულუბრყვილო B უჯრედები.  B უჯრედების შემდგომი მომწიფება დაკავშირებულია ჰისტოლოგიურ სტრუქრუტა - გერმინატიულ ცენტრთან  გერმინატიული ცენტრი არის ძლიერ დინამიური სტრუქტურა, რომელშიც B უჯრედები მოძრაობენ ორ ზონას შორის: ბნელი ზონა - რომელიც შეიცავს სწრაფად გამრავლებად ცენტრობლასტებს, და ნათელი ზონა - შედგება ცენტროციტებისაგან, და დამატებითი უჯრედებისაგან, როგორებიცაა: ფოლიკულური დენდრიტული უჯრედები და ადამიანის დამხმარე ფოლიკულური T უჯრედები  დღესდღეისობით მიღებული მოდელის თანახმად, ბნელი ზონა არის ადგილი სადაც B უჯრედები მოდიფიცირებას უკეთებენ თავიანთი იმუნოლგლობულინის ცვალებადი რეგიონის გენებს (IgV), რათა შეცვალოს მათი აფინურობა ანტიგენის მიმართ - ამ პროცესს სომატური ჰიპერმუტაცია ეწოდება. (SHM)  ნათელი ზონა კი არის ადგილი სადაც ანტიგენის მიმართ აფინურობის მიხედვით გადაირჩევიან B უჯრედები.
  • 5. B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  ნათელ ზონაში გადარჩებიან მხოლოდ ის B უჯრედები რომელთა რეცეპტორის აფინურობა ანტიგენის მიმართ მაღალია. დაბალაფინური უჯრედები კი განიცდიან აპოპტოზს.  ნათელ ზონაში ასევე ხდება კლასების- გადაჯგუფების რექცია (CSR) რომელიც განსხვავებულ ეფექტორულ ფუნქციებს ანიჭებს ანტისხეულებს. ამის შემგომ მომწიფებული B უჯრედი ხდება პლაზმური ან მეხსიერების უჯრედი.  CSR და SHM წამოადგენს B უჯრედებისთვის დამახასიათებელ თვისებებს, რომლებიც ცვლიან გენომს ფერმენტ, ანტისხეულ- დამოკიდებულ ციტიდინ დეამინაზას (AID) გავლენით.
  • 6. B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია  გერმინატიული ცენტრის რეაქციაში ასევე კრიტიკული როლი უჭირავს ტრანსკიფციის დამთრგუნავ რეგულატორ - BCL6-ს, რომელიც უარყოფით მოდულირებას უკეთებს მრავალი გენის ექსპრესიას, როგორებიცაა: B უჯრედის რეცეპტორისა და CD40-ის გენები, T უჯრედ დამოკიდებული B უჯრედების აქტივაცია, აპოპტოზის ინდუქცია, დმნ-ის დაზიანებაზე პასუხის გენერაცია, პლაზმური უჯრედების დიფერენციაცია...  BCL6-ს მნიშვნელოვანი როლი უჭირავს ციტობლასტების პროლიფერაციური სტატუსის დამყარებასა და SHM-ის აღსრულებაში, დმნ-ის დაზიანებაზე პასუხის გენერაციის გარეშე. იგი ასევე არეგულირებს მრავალ სასიგნალო გზას, რითაც ხელს უშლის უჯრედების ნაადრევ დიფერენციაციასა და გააქტიურებას  ამ პროცესების დასრულების შემდეგ, გერმინატიული ცენტრის დასატოვებლად საჭიროა ორი მთავარი სიგნალი: BCR-ისა და ანტიგენის კავშირი და CD40-სა CD40-ის ლიგანდის კავშირი. ეს სიგნალები იწვევენ BCL6-ის დათრგუნვას, რითაც აღდგენენ დნმ-ის დაზიანებაზე პასუხსა და უჯრედების აქტივაციურ და დიფერენციაციულ შესაძლებლობებს
  • 7. B -უჯრედების განვითარება და გერმინატიური ცენტრის რეაქცია
  • 8. T უჯრედების განვითარება  T უჯრედები მომდინარეობენ ძვლის ტვინის საერთო წინამორბედი ღეროვანი უჯრედისაგა, რომელიც გამოვიდა ძვლირ ტვინიდან და მიგრირდა თიმუსის ქერქში, როგორც ადრეული T უჯრედის წინამორბედი და ორმაგად უარყოფითი DN1 უჯრედი, რომელსაც არ აქვს ექსპრესირებული CD4, CD8 გენები და ატარებს გადაუწყობელ T უჯრედის რეცეპტორის გენებს.  უჯრედი, ქერქოვანი შრიდან ტვინოვანისკენ გადაადგილების პარალელურად გადის DN2, DN3 და DN4 ფაზებსა და ცვლის TCRβ-ის ლოკუსს რათა შეიძინოს პრე-რეცეპტორის ექსპრესიის უნარი.  ის თიმოციტები, რომლებმაც შეძლეს წარმატებით განეხორციელებინათ ეს პროცესი, დიფერენცირდებიან ორმაგ დადებით უჯრედებად (CD4+, CD8+), რომელსაც აქვს სრული რეცეპტორი და შეუძლია გაიაროს ნეგატიური და პოზიტიური სელექცია ტვინოვან შრეში, სანამ დატოვებენ თიმუსს, როგორც მომწიფებული T უჯრედები.  T უჯრედული, არა-ჰოჯკინის ლიმფომების უმრავლესობა თიმუსის შემდგომი T უჯრედებისაგან მომდინარეობს !
  • 9. გენეტიკური დაზიანებები: ტრანსლოკაცია ლიმფომაში  ქრომოსომული ტრანსლოკაციები ძირითადად სისხლწარმომქნლელი სისტემის სიმსივნებისთვისაა დამახასიათებელი  ტრანსლოკაციების ზუსტი მექანიზმები არაა ბოლომდე შესწავლილი, თუმცა დადგენილია ტრასლოკაციები ვითარდება ორი ძირითადი შეცდომის შედეგად: B უჯრედებში იმუნოგლობულინის გენების გადალაგებისას, ხოლო T უჯრედებში რეცეპტორის გენის გადალაგებისას.  ისინი შეგვიძლია დავყოთ სამ ძირითად ჯგუფად: 1. V(D)J რეკომბინაციისას დაშვებული შეცდომით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვისა და ციკლინ დ1-ის გენების გაცვლით მანტიის ზონის ლიმფომაში, და IGH და BCL2-ის გაცვლით ფოლიკულურ ლიმფომაში) 2. AID დამოკიდებულ SHM-ის შეცდომებით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინისა და MYC გენის შეერთებით ენდემურ ბურკიტის ლიმფომაში) 3. AID დამოკიდებულ CSR-ის შეცდომებით გამოწვეული (მაგ: იმუნოგლობულინისა და MYC გენების გადანაცვლებით სპორადულ ბურკიტის ლიმფომაში)  ამ მოდელის დასამტკიცებლად ჩატარებული in vivo კვლევით, ლიმფომა-მიდრელიკ თაგვებზე, გამოვლინდა რომ AID ფერმენტის მოშორება საკმარისი იყო MYC-IGH ტრანსლოკაციების აღმოსაფხვრელად ნორმალურ B უჯრედებში რომლების გადიოდნენ CSR ფაზას.
  • 10. გენეტიკური დაზიანებები: ტრანსლოკაცია ლიმფომაში  ყველა არა-ჰოჯკინურ ლიმფომასთან ასოცირებული ტრანსლოკაციებისათვის დამახასიათებელია პტორო-ონკოგენის ქრომოსომულ რეკომბინაციურ ადგილთან ახლოს ყოფნა.  ლიმფომების ძირითად ტიპებში (ლეიკემიების საპირისპიროდ) ონკოგენის მაკოდირებელი რეგიონი არაა დაზიანებული, მაგრამ მისი ექსპრესიის ხარისხი შეცვლილია, სხვა ქრომოსომიდან მარეგულირებელი მიმდევრობების გავლენით. ამ პროცესს პროტო-ონკოგენის დერეგულაცია ეწოდება.  პროტო-ონკოგენის დერეგულაცია ჰომოტოპურია თუ, პროტო-ონკოგენის რეგულირება ძლიერ კონტროლირებადია ნორმალურ უჯრედში, ხოლო ლიმფომის შემთხვევაში იგი მუდმივად ექსპრესირდება  ჰეტეროტოპური არის მაშინ, როდესაც პროტო-ონკოგენი ნორმალურ შემთევავში სრულიად არ ექსპრესირდება, ხოლო ლიმფომაში ექსპრესირდება  უწესრიგო ტრანსლოკაცია - არის ტრანსლოკაციის ის ფორმა, როდესაც ინდივიდუალურ სიმსივნეებში პროტო- ონკოგენთან ახლოს სხვადასხვა ქრომოსომებიდან, სხვადასხვა პრომოუტერული რეგიონებია რეპოზიციონირებული. (BCL6 დიფუზურ მხვილ-B უჯრედულ ლეიკემიაში)  იშვიათად შეიძლება მოხდეს ორი მაკოდირებელი რეგიონის გადაადგილება ისე, რომ მივიღოთ ახალი, ქიმერული, შერწყმული ცილა. (მაგ: MALT ლიმფომა და t(2;5) ანაპლასტური მხვილ-უჯრედული ლიმფომა).
  • 11. გენეტიკური დაზიანებები: აბერანტული SHM ლიმფომაში  ტერმინი - აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციები განსაზღვრავს გენეტიკური დაზიაების მექანიზმს რომელიც ფიზიოლოგიური პროცესის არასწორი ფუნქციონირებითაა გამოწვეული, რაც იწვევს მრავალი არა-იმუნოგლობულინის გენების მუტაციას.  დიფუზური მსხვილ-B უჯრედული ლიმფომების 10% სწორედ ამ დაზიანების მატარებელია  ფიზიოლოგიურად ეს პროცესი მკაცრად რეგულირდება რათა მუტაციები მოხდეს მხოლოდ IgV რეგიონსა და წინასწარ განსაზღვრულ გენებში, მაგ: BCL6 და B უჯრედის რეცეპტორთან ასოცირებულ CD79ის გენებში. აბერანტული სომატური ჰიპერმუტაციის პირობებში კი ეს მარეგულირებელი მექანიზმები არ ფუნქციონირებს და მუტაციები ხდება მრავალ ადგილას, მათგან ლიმფომაში ყველაზე გავრცელებულია PIM1, PAX5, MYC მუტაციები  მიუხედავად იმისა რომ ეს პროცესი კარგად არაა შესწავლილი, აშკარაა რომ ლიმფომების განვითარების მეანიზმისათვის საკმაოდ დიდი მნიშვნელობისაა
  • 12. გენეტიკური დაზიანებები: გამააქტიურებელ/დამთრგუნავი მუტაციები  გარდა ზემოთ ხსენებული მექანიზმებისა პროტო-ოკოგენის ექსპრესიის ხასიათის ცვლილება შესაძლოა გენებში ერთიდაიმავე აზოტოვანი ფუძეების მიმდევრობების რაოდენობის გაზრდითაც იყოს გამოწვეული. (მაგ: REL და BCL2-ის გენებში ამპლიფიკაციით DLBCL-ში).  სომატურმა წერტილოვანმა მუტაციებმა, რომლებიც ხდება მაკოდირებელ მიმდერობაში, შესაძლოა შეცვალოს ცილოვანი პროდუქტის ბიოლოგიური თავისებურებები და ამით გამოიწვიოს მისი სტაბილიზაცია ან მუდმივი აქტივაცია.  მუტაციებმა ასევე შესაძლოა გამოიწვიონ ფიზიოლოგიურად ექსპრესირებადი გენის დათრგუნვა, რითაც ხელი შეუწყონ პროტო-ონკოგენების გაზრდილ რაოდენობას. ერთ-ერთი ყველაზე დიდი მნიშვნელობისაა tp53, რომლის ინაქტივაციის მექანიზმი მოიცავს ერთი ალელის წერტილოვან მუტაციას, ხოლო მეორე ალელის დელეციას. (BL, DLBCL)
  • 13. გენეტიკური დაზიანებები: ინფექციური აგენტები  ვირუსულმა და ბაქტერიულმა ინფექციებმა ასევე შესაძლოა გამოიწვიოს ლიმფომა. სულ მცირე სამი ვირუსი არის დაკავშირებული არა-ჰოჯკინის ლიმფომასთან: ებშტეინ-ბარის ვირუსი, ადამიანის ჰერპეს ვირუსი - 8/კაპოშის სარკომა-დაკავშირებული ვირუსი და ადამიანის T-ლიმფოტროპული ვირუსი 1.  სხვა პათოგენებს, როგორებიცაა: HIV, ცე ჰეპატიტი, ჰელიკობაქტერ პილორი და ქლამიდოფილა, აქვთ არაპირდაპირი როლი ლიმფომის პათოგენეზში იმუნური სისტემის დაქვეითებით ან/და ქრონიკული ანტიგენის სტიმულაციით
  • 14. გენეტიკური დაზიანებები: EBV/HHV-8  იგი თავდაპირველად დაკავშირებული იყო მხოლოდ აფრიკულ ბურკიტის ლიმფომასთან, თუმცა შემდეგ გამოვლინდა სპორადულ ბურკიტისა და HIV-დაკავშირებულ ლიმფომებშიც.  დაინფიცირებისას, ვირუსის გენომი ტრანსპორტირდება B უჯრედის ბირტვში, სადაც იგი ძირითადად არსებობს, როგორც ბირთვგარე წრიული მოლეკულა (ეპისომა), და შეუძლია ძლიერ შეცვალოს B უჯრედის ზრდა.  წრიული ეპისომების ფორმირება დამოკიდებულია წებოვან ტერმინალურ გამეორებებზე (VNTR), რომელიც დიდი ჰერეროგენულობით გამოირჩევა, და ვარიაბელურია ყოველ უჯრედში, შესაბამისად წარმოადგენს დაინფიცირებული უჯრედის იდეალურ კლონურ მარკერს. EBV HHV-8  იგი თავდაპირველად აღმოაჩინეს HIV-დაკავშირებულ კაპოშის სარკომის ქსოვილებში, თუმცა შემდეგ გამოვლინდა PEL-სა და მულტიცენტრულ კასტელმანის დაავადებაშიც.  სხვა გამაჰერჰესვირუსების მსგავსად, ისიც არის ლიმფოტროპული, აინფიცირებს ლიმფოციტებს როგორც in vivo ასევე in vitro.  ინფიცირებული ლიმფომის უჯრედები ატარებს ვირუსულ გენომს წრიული ეპისომის კოფიგურაციაში, და გამოხატულად შემცირებული აქვთ ვირუსული გენომის ექსპრესია (სავარაუდო ლატენტობა)
  • 15. გენეტიკური დაზიანებები: ინფექციური აგენტები  HTLV-1 არის რეტროვირუსი, რომელიც პირველად გამოყვეეს მოზრდილთა T- უჯრედული ლეიკემია/ლიმფომიანი პაციენტისაგან  განსხვავებით სხვა რეტროვირუსებისა, მისი გენომი არ აკოდირებს ვირუსულ ონკოგენს, და არც T უჯრედის ტრანსფორმირებას ახდენს. მისი ინტეგრირება მასპინძლის გენომში რანდომულია  ახლახანს აღმოაჩინეს ვირუსული ფაქტორი, რომელიც სავარაუდოდ გავლენას ახდებს უჯრედის პროლიფერაციასა და ვირუსულ რეპლიკაციაში, რაც შესაძლოა იწვევდეს HTLV-1-დაკავშირებულ ლიმფომაგენეზს HTLV-1 HCV  ცე ჰეპატიტი დაკავშირებულია ლიმფოპროლიფერაციული დაავადების გაზრდილ რისკთან. ამ აზრს ადასტურებს ის ფაქტიც რომ დაავადების ავტივირუსულს თერაპიას პირდაპირ შეუძლია გამოიწვიოს ლიმფომის რეგრესია სეროპოზიტიურ პაციენტებში  მიუხედავად იმისა რომ მექანიზმი კვლავ რჩება უცნობი, ამჟამინდელი მოდელი გვთავაზობს რომ ქრონიკულად B უჯრედების სტიმულაცია ანტიგენბის მიერ იწვევს ამ უჯრედებისარა-ავთვისევიან გამრავლებას, რომლიც საბოლოოდ გადადის ლიმფომაში, სხვა დამატებითი მუტაციების დაგროვების გამო
  • 16. გენეტიკური დაავადებები: ინფექციური აგენტები  ვარაუდი რომ ბაქტერია იწვევს ლორწოვანთან ასოცირებული ლიმფოიდური ქსოვილის ლიმფომას ქრონიკული ანტიგენის სტიმულაციით, დასტურდება იმით რომ ლიმფომიანი პაციენტების უმრავლესობას აღმოაჩნდა ჰელიკობაქტერია, და ანტიბიოტიკებით მისი ერადიკაცია იწვევს ხანგრძლივ სრულ რემისიას 70% -ში. თუმცა t(11;18) ცუდად პასუხობს ანტიბიოტიკო-თერაპიას, რაც გვაფიქრებინებს რომ სხვა ფაქტორებიც ასევე მონაწილეობენ მის პათოგენეზში H. pylori C. psitacci  იგი იწვევს როგორ ადგილობრივ ასევე სისტემურ მუდმივ ინფექციას, და სავარაუდოდ იწვევს ლიმფომაგენეზს მიტოზური აქტოვობებით, პოლიკლონური უჯრედების გამრავავლების პროდუცირების გზითა და აპოპტოზის მექანიზმის გადალახვით.  აღანისშნავია რომ ანტიბიოტიკო თერაპია იწვევს ლიმფომის რეგრესიას
  • 17. შეჯამება  არსებობს ლიმფომის მრავალი ტიპი, და მათი მოლეკულური ბიოლოგიის ცოდნა გვეხმარება დიფერენცირებაში  მიუხედავად იმისა რომ მოზრდილი ადამიანის B და T უჯრედების რაოდენობა დიდა განსხვავებული არაა, ლიმფომების 85% B უჯრედული გენეზისაა. სწორედ ეს გვაფიქრებინებს რომ B უჯრედების განვითარების ცოდნა უარესად მნიშვნელოვანია ლიმფომების პათოგენეზის ცოდნისა და შემდგომი მიზანმიმართული თერაპიების შემუშავებისათვის  ლიმფომები დაკავშირებულია მრავალ გენეტიკურ დაზიანებასთან. ამისი ცოდნა გვეხმარება დიაგნოზირებაში, ასევე გენეტიკური დაზიანებების გამომწვევი აგენტების ცოდნა გვეხმარება ლიმფომების პრევენცია/მკურნალობაში