ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Tuberculosis / Туберкульоз

•Download as PPT, PDF•
•
Veronika Gurianova
Veronika Gurianova

Патофізіологія БЛОКАМИ для molecula.club Гур'янова Вероніка

1 of 52
ok this video before the lecture: ps://www.youtube.com/watch?v=hnASytuhceo&feature=youtu.be
Туберкульоз – це… … розповсюджене інфекційне захворювання, спричинене переважно Mycobacterium tuberculosis. Термін введено у 1839 році Johann Lukas Schönlein До того він мав назву англ. - «consumption», укр. – «сухоти», рос. – «чахотка», тощо
Роберт Кох 1882 – відкриття Mycobacterium tuberculosis як збудника туберкульозу. 1905 – Нобелевська премія з фізіології або медицини
Еволюція Mycobacterium tuberculosis 1 2 3 1 – генетична «горловина пляшки» для персистенції в популяціях з низькою щільністю населення 2 – одомашнення тварин 3 – збільшення щільності населення людей за рахунок одомашнення тварин, землеробства та урбанізації. + Висока вірулентність + Висока здатність до передачі від людини до людини
> 70 тисяч років тому
Здобутки еволюції MTB 1. стійкість: • стійкість до агресивних факторів довкілля (тижнями за несприятливих умов), в тому числі - до дегідратації клітин (наприклад, спиртами); • здатність до тривалої персистенції в організмі (роками): MTB - одна з майстринь у «хованках» від імунної системи; • стійкість до токсинів, а отже – і до лікарських препаратів. 2. висока трансмісивність: всього декілька бактерій здатні призвести до зараження.
• Клітинна стінка (міколова кислота) • Системи секреції протеїнів (в т.ч., ESX-1) • DosR – Dormancy survival regulon Портрет Mycobacterium tuberculosis
Клітинна стінка Mycobacterium tuberculosis Міколові кислоти
Клітинна стінка MTB Isoniazid Ethambutol
ПОЗАКЛІТИННІ ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІ облігатні факультативні - бактерії стафілококи стрептококи пневмококи менінгококи * гонококи * шигели клостридії та ін. - гриби кандида криптококи та ін. - віруси усі - рикетсії усі - хламідії усі - протозоа токсоплазми лейшманії та ін. - бактерії мікобактерії сальмонели бруцели та ін. - гриби кокцидоміцети гістоплазми та ін. - протозоа плазмодії трипаносоми пневмоцисти та ін. Збудники інфекційних захворювань
Neutrophil Extracellula r Traps
Tuberculosis / Туберкульоз
Tuberculosis / Туберкульоз
Damage-associated molecular pattern, DAMPs Pathogen-associated molecular pattern, PAMPs ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІПОВЕРХНЕВІ (позаклітинні) ПОВЕРХНЕВІ Білки теплового шоку, амфотерин (ядерний негістоновий білок), АТФ, сечова кислота, ДНК Гіалуронові фрагменти, гепарин Ліпополісахариди, пептидоглікани, флагеллін Нуклеїнові кислоти (неметильовані CpG-мотиви ДНК, дволанцюгові РНК та ін.) ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІ
Tuberculosis / Туберкульоз
Tuberculosis / Туберкульоз
1.Пригнічення дозрівання фагосоми 2.Блокування злиття фагосоми з лізосомою 3.Пригнічення ацидифікації фагосоми
Де не зміг фагоцитоз, зможе аутофагія (самопоїдання)
Tuberculosis / Туберкульоз
Активація аутофагії регулює кількість бактерій, обмежує надмірно активне запалення та зменшує ушкодження тканин.
Аутофагія у боротьбі з туберкульозом
Недостатність аутофагії підвищує сприйнятливість до туберкульозу, збільшує кількість бактерій та вогнищ ушкодження.
Tuberculosis / Туберкульоз
ІНФЛАМАСОМА – мультипротеїновий комплекс, що дозволяє клітинам запалення швидко реагувати на дію ушкоджуючих факторів
Tuberculosis / Туберкульоз
AIM2, absent in melanoma 2
ESX1 - одна із систем секреції протеїнів, специфічних для мікобактерій.
ESX1 забезпечує секрецію •ESAT6 - early secretory antigenic target 6 •CFP-10 - culture filtrate antigen 10 RD1 – region of difference Наявні тільки у вірулентних мікобактерій!
Tuberculosis / Туберкульоз
ВІЛ робить те саме?
Tuberculosis / Туберкульоз
Механізми ушкодження: - Т-клітинна цитотоксичність (індукція апоптозу) - утворення надлишку цитокінів (лімфокінів) Приклад захворювання: Цукровий діабет І типу, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хронічний активний гепатит та … ТУБЕРКУЛЬОЗНІ ГРАНУЛЬОМИ ІV тип - CПОВІЛЬНЕНІ РЕАКЦІЇ Антиген: внутрішньоклітинні білки, пептиди яких презентовані в комплексі із MHC I класу Рецептор антигену: ТсR Ушкодження тканин як ціна за імунітет до мікобактерій
Активне захворювання чи латентний туберкульоз?
Мікобактеріальна інфекція як спектр
DosR – Dormancy survival Regulon Регулон (у молекулярній біології та генетиці, найчастіше застосовується у прокаріотів) – набір генів та оперонів, що знаходяться під контролем того самого регуляторного білку. В даному випадку – більше 50 генів, що знаходяться під контролем DosR. Dormancy (англ. «сплячка») survival (англ. «виживання») Сплячка мікобактерій полягає у пригніченні і без того повільного поділу, переході на анаеробне дихання задля збільшення резистентності.
В тому числі, до ТЕРАПІЇ… більшістю препаратівIsoniazid Ethambut ol RifampicinPyrazinami de Bedaquilin e Metronidazole ТРИВАЛА ПЕРСИСТЕНЦІЯ бактерій ТРИВАЛІСТЬ курсів терапії РЕЗИСТЕНТНІСТЬ до терапії
Основні стимулятори DosR – гіпоксія, NO та СО
Сплячка як механізм резистентності до агресії імунної системи • Більшість мікобактерій в організмі людини знаходиться в стані сплячки, • Деякі (розвідники) просинаються, починають ділитися, викриваються імунною системою та гинуть, якщо імунна система здатна їх розпізнати та вбити, • Якщо ж ні – це сигнал для «анархії», безконтрольного поділу і маніфестації активного туберкульозу.
Host- Pathogen Dynamic Equilibrium
Що компрометує імунну систему? Фактори ризику переходу туберкульозу в активну форму • ВІЛ/СНІД (та інші імунодефіцити) • Паління • Цукровий діабет • Застосування інгібіторів TNF alpha • Застосування глюкокортикоїдів • Недостатність вітаміну D3 • Бідність (?) • Генетична схильність
ВІЛ вражає макрофаги • Збільшення продукції прозапальних цитокінів (tumor necrosis factor alpha, IL-1, and IL-6) • Пригнічення фагоцитозу, зокрема фагоцитозу апоптотичних тілець, що індукується Nef • Пригнічення злиття фагосом з лізосомами -Порушення хемотаксису - Пригнічення ацидіфікації лізосом - Зниження експресії Fс- рецепторів
ВІЛ вражає Т-хелпери
Генетична схильність • Поліморфізм генів, що кодують фактори шляху аутофагії (несподівано, але перехрещуються з тими, що асоціюються з вищим ризиком НЯК та хвороби Крона) • Поліморфізм гену NRAMP1 , що як не дивно також асоціюється з хворобою Крона, ревматоїдним артритом та іншими запальними захворюваннями.
Вакцинація та діагностика
BCG - Bacillus Calmette–Guérin Albert Calmette Camille Guérin
ESAT6 та CFP-10
Діагностика мультирезистентності генетична компонента Bedaquiline
Тест набори ПЛР виробництва компанії Seegene, Корея Тест набори Seegene засновані на запатентованих технологіях: DPO™ (Dual Priming Oligonucleotide), MuDT™ (Multiple Detection Temperatures) і TOCE™ (Tagging Oligonucleotide Cleaved & Extension) при використанні метода cyclic-CMTA (сyclic Catcher Melting Temperature Analysis). Ці технології дозволяють повністю використати потенціал мультиплексного (багатоцільового) ПЛР аналізу http://www.seegene.com/neo/en/products
Тест набори ПЛР для виявлення збудника туберкульозу Тест-набір Anyplex™ II MTB/MDR (кат.№ TB7301Y, 50 реакцій) Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 25 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків першої лінії (MDR-TB: Isoniazid – 7 мутацій, Rifampicin – 18 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі. Тест-набір Anyplex™ II MTB/XDR (кат.№ TB7302Y, 50 реакцій) Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 13 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків другої лінії (XDR-TB: Fluoroquinolone – 7 мутацій, ін’єкційні – 6 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі. http://www.seegene.com/neo/en/products Тест-набір Anyplex™ MTB/NTM (кат.№ TB7200X, 100 реакцій) Виявляє Mycobacterium tuberculosis (MTB) і диференціює її від інших мікобактерий (NTM) за допомогою ПЛР в реальному часі в різних типах зразків (мокрота, бронхоальвеолярні змиви, культура клітин та свіжі тканини)
Бактерії стимулюють еволюцію наших знань про та проти них, але наші засоби проти них стимулюють їх подальшу еволюцію…
Глобальний план – елімінація туберкульозу до 2050 року Однак еволюція та штучний відбір готує нам нові штами мікобактерій, а отже – і нові випробування для людства.
Дякую за увагу!

More Related Content

Tuberculosis / Туберкульоз

  • 1. ok this video before the lecture: ps://www.youtube.com/watch?v=hnASytuhceo&feature=youtu.be
  • 2. Туберкульоз – це… … розповсюджене інфекційне захворювання, спричинене переважно Mycobacterium tuberculosis. Термін введено у 1839 році Johann Lukas Schönlein До того він мав назву англ. - «consumption», укр. – «сухоти», рос. – «чахотка», тощо
  • 3. Роберт Кох 1882 – відкриття Mycobacterium tuberculosis як збудника туберкульозу. 1905 – Нобелевська премія з фізіології або медицини
  • 4. Еволюція Mycobacterium tuberculosis 1 2 3 1 – генетична «горловина пляшки» для персистенції в популяціях з низькою щільністю населення 2 – одомашнення тварин 3 – збільшення щільності населення людей за рахунок одомашнення тварин, землеробства та урбанізації. + Висока вірулентність + Висока здатність до передачі від людини до людини
  • 5. > 70 тисяч років тому
  • 6. Здобутки еволюції MTB 1. стійкість: • стійкість до агресивних факторів довкілля (тижнями за несприятливих умов), в тому числі - до дегідратації клітин (наприклад, спиртами); • здатність до тривалої персистенції в організмі (роками): MTB - одна з майстринь у «хованках» від імунної системи; • стійкість до токсинів, а отже – і до лікарських препаратів. 2. висока трансмісивність: всього декілька бактерій здатні призвести до зараження.
  • 7. • Клітинна стінка (міколова кислота) • Системи секреції протеїнів (в т.ч., ESX-1) • DosR – Dormancy survival regulon Портрет Mycobacterium tuberculosis
  • 10. ПОЗАКЛІТИННІ ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІ облігатні факультативні - бактерії стафілококи стрептококи пневмококи менінгококи * гонококи * шигели клостридії та ін. - гриби кандида криптококи та ін. - віруси усі - рикетсії усі - хламідії усі - протозоа токсоплазми лейшманії та ін. - бактерії мікобактерії сальмонели бруцели та ін. - гриби кокцидоміцети гістоплазми та ін. - протозоа плазмодії трипаносоми пневмоцисти та ін. Збудники інфекційних захворювань
  • 14. Damage-associated molecular pattern, DAMPs Pathogen-associated molecular pattern, PAMPs ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІПОВЕРХНЕВІ (позаклітинні) ПОВЕРХНЕВІ Білки теплового шоку, амфотерин (ядерний негістоновий білок), АТФ, сечова кислота, ДНК Гіалуронові фрагменти, гепарин Ліпополісахариди, пептидоглікани, флагеллін Нуклеїнові кислоти (неметильовані CpG-мотиви ДНК, дволанцюгові РНК та ін.) ВНУТРІШНЬОКЛІТИННІ
  • 17. 1.Пригнічення дозрівання фагосоми 2.Блокування злиття фагосоми з лізосомою 3.Пригнічення ацидифікації фагосоми
  • 18. Де не зміг фагоцитоз, зможе аутофагія (самопоїдання)
  • 21. Аутофагія у боротьбі з туберкульозом
  • 24. ІНФЛАМАСОМА – мультипротеїновий комплекс, що дозволяє клітинам запалення швидко реагувати на дію ушкоджуючих факторів
  • 26. AIM2, absent in melanoma 2
  • 27. ESX1 - одна із систем секреції протеїнів, специфічних для мікобактерій.
  • 28. ESX1 забезпечує секрецію •ESAT6 - early secretory antigenic target 6 •CFP-10 - culture filtrate antigen 10 RD1 – region of difference Наявні тільки у вірулентних мікобактерій!
  • 32. Механізми ушкодження: - Т-клітинна цитотоксичність (індукція апоптозу) - утворення надлишку цитокінів (лімфокінів) Приклад захворювання: Цукровий діабет І типу, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хронічний активний гепатит та … ТУБЕРКУЛЬОЗНІ ГРАНУЛЬОМИ ІV тип - CПОВІЛЬНЕНІ РЕАКЦІЇ Антиген: внутрішньоклітинні білки, пептиди яких презентовані в комплексі із MHC I класу Рецептор антигену: ТсR Ушкодження тканин як ціна за імунітет до мікобактерій
  • 35. DosR – Dormancy survival Regulon Регулон (у молекулярній біології та генетиці, найчастіше застосовується у прокаріотів) – набір генів та оперонів, що знаходяться під контролем того самого регуляторного білку. В даному випадку – більше 50 генів, що знаходяться під контролем DosR. Dormancy (англ. «сплячка») survival (англ. «виживання») Сплячка мікобактерій полягає у пригніченні і без того повільного поділу, переході на анаеробне дихання задля збільшення резистентності.
  • 36. В тому числі, до ТЕРАПІЇ… більшістю препаратівIsoniazid Ethambut ol RifampicinPyrazinami de Bedaquilin e Metronidazole ТРИВАЛА ПЕРСИСТЕНЦІЯ бактерій ТРИВАЛІСТЬ курсів терапії РЕЗИСТЕНТНІСТЬ до терапії
  • 37. Основні стимулятори DosR – гіпоксія, NO та СО
  • 38. Сплячка як механізм резистентності до агресії імунної системи • Більшість мікобактерій в організмі людини знаходиться в стані сплячки, • Деякі (розвідники) просинаються, починають ділитися, викриваються імунною системою та гинуть, якщо імунна система здатна їх розпізнати та вбити, • Якщо ж ні – це сигнал для «анархії», безконтрольного поділу і маніфестації активного туберкульозу.
  • 40. Що компрометує імунну систему? Фактори ризику переходу туберкульозу в активну форму • ВІЛ/СНІД (та інші імунодефіцити) • Паління • Цукровий діабет • Застосування інгібіторів TNF alpha • Застосування глюкокортикоїдів • Недостатність вітаміну D3 • Бідність (?) • Генетична схильність
  • 41. ВІЛ вражає макрофаги • Збільшення продукції прозапальних цитокінів (tumor necrosis factor alpha, IL-1, and IL-6) • Пригнічення фагоцитозу, зокрема фагоцитозу апоптотичних тілець, що індукується Nef • Пригнічення злиття фагосом з лізосомами -Порушення хемотаксису - Пригнічення ацидіфікації лізосом - Зниження експресії Fс- рецепторів
  • 43. Генетична схильність • Поліморфізм генів, що кодують фактори шляху аутофагії (несподівано, але перехрещуються з тими, що асоціюються з вищим ризиком НЯК та хвороби Крона) • Поліморфізм гену NRAMP1 , що як не дивно також асоціюється з хворобою Крона, ревматоїдним артритом та іншими запальними захворюваннями.
  • 45. BCG - Bacillus Calmette–Guérin Albert Calmette Camille Guérin
  • 48. Тест набори ПЛР виробництва компанії Seegene, Корея Тест набори Seegene засновані на запатентованих технологіях: DPO™ (Dual Priming Oligonucleotide), MuDT™ (Multiple Detection Temperatures) і TOCE™ (Tagging Oligonucleotide Cleaved & Extension) при використанні метода cyclic-CMTA (сyclic Catcher Melting Temperature Analysis). Ці технології дозволяють повністю використати потенціал мультиплексного (багатоцільового) ПЛР аналізу http://www.seegene.com/neo/en/products
  • 49. Тест набори ПЛР для виявлення збудника туберкульозу Тест-набір Anyplex™ II MTB/MDR (кат.№ TB7301Y, 50 реакцій) Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 25 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків першої лінії (MDR-TB: Isoniazid – 7 мутацій, Rifampicin – 18 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі. Тест-набір Anyplex™ II MTB/XDR (кат.№ TB7302Y, 50 реакцій) Детектує Mycobacterium tuberculosis у зразку і одночасно в одній реакції виявляє у збудника 13 мутацій множинної лікарської стійкості до протитуберкульозних ліків другої лінії (XDR-TB: Fluoroquinolone – 7 мутацій, ін’єкційні – 6 мутацій) за допомогою ПЛР в реальному часі. http://www.seegene.com/neo/en/products Тест-набір Anyplex™ MTB/NTM (кат.№ TB7200X, 100 реакцій) Виявляє Mycobacterium tuberculosis (MTB) і диференціює її від інших мікобактерий (NTM) за допомогою ПЛР в реальному часі в різних типах зразків (мокрота, бронхоальвеолярні змиви, культура клітин та свіжі тканини)
  • 50. Бактерії стимулюють еволюцію наших знань про та проти них, але наші засоби проти них стимулюють їх подальшу еволюцію…
  • 51. Глобальний план – елімінація туберкульозу до 2050 року Однак еволюція та штучний відбір готує нам нові штами мікобактерій, а отже – і нові випробування для людства.