ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo
Gastro i ntestinal is  Stromal is  Tumor ok Dr.Dubecz Attila SE Sebészeti Tanszék – Fővárosi Önkormányzat Szent István Kórház Sebészeti Osztály Sebészeti Továbbképző Előadás   200 6 május 24.
A  GI   traktus leggyakoribb non-epithelialis ( mesench y mal is/ s tromal is )   tumor ai GIST fogalma: Mazur  és C lark  (1983) Mazur  MT ,  Clark HB  Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol. 1983 Sep;7(6):507-19.  GIST:  Terminológia
GIST:  Terminológia GIST – korábban:  Egy retrospektív svéd vizsgálat a a most GIST-nek nevezett tumorok  72%- át  korábban másnak diagnosztizálták.
GIST :  Epidemiológia Incidencia:  1,5-2 / 100.000  lakos Median koreloszlás:  55-65  év  Leggyakoribb  benignus  GI daganat Leggyakoribb  mesenchymalis  GI daganat A  prim er  GI  rákok 0, 1 -3,5 % -át teszik ki 1.adeocc, 2. lymphoma 3.GIST Ffi>nő 1,5x
Előfordulás Bárhol a hasüregben Gyomor  50-60% Vékonybél  20-30% Vastagbél  10% Nyelőcső  5% Ritkán:  cseplesz , mesenter ium   és  peritoneum , retroperitoneum GIST:  ʲٴDZó
GIST:  ʲٴDZó GIST: más daganatos betegségekhez is társulhat A betegek  10-18%-ánál második, harmadik   daganat Carney-triász : GIST & extra-adrenal paraganglionoma, tüdő-chondroma Carney JA (1999) Neurofibromatosis (Recklinghausen) Genotípus: NF1
GIST:  ʲٴDZó 1986 -ban   egy  retrov í rus t   ( HZ4-FeSV)  izolálták macska  fibrosarcom ából A  HZ4-FeSV  v iral is  genom ja   egy új  on k o gé n t   tartalmazott: ez a  v-kit A  v-kit  c ellular is megfelelője:  c -kit   A c-kit egy 145 kD transmembrán  t i ro zin- kin ázt / receptor t kódol: ez a  KIT Nature 1988 Sep 1;335(6185):88-9
GIST:  ʲٴDZó Hirota et al. Science 279:577,1998
GIST :  ʲٴDZó Extracellular Intracellular Ligand  (Növekedési Faktor) Ina k t ív   r eceptor A  TK  RECEPTOR-AKTIVÁCIÓ ÉS SZIGNÁLTRANSZDUKCIÓ LÉPÉSEI
GIST :  ʲٴDZó Ligand Extracellular is Intracellular is Receptor  d imeriz áció
GIST :  ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is Receptor  a uto- f os zf or i l áció és aktiváció
GIST :  ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is Ligand Aktivált receptor
GIST :  ʲٴDZó P P P P P P Extracellular Intracellular Ligand Y Intracellular is   szignál-molekula
GIST :  ʲٴDZó P P P P P P Extracellular Intracellular Ligand ATP ADP Y Y A szignál-molekula f os zforilációja
GIST :  ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is P Ligand ATP ADP Y Y Y A szignál-molekula aktivációja és a jel-kaszkád beindulása
GIST:  ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE A n orm á l is  c-kit t irozin-kináz   aktiváció csak egy  endog én  ligand (KIT ligand, c-kit ligand)  hatására alakul ki A  GIST  tumorokban a  KIT  mutációja  ligand nélkül is bekövetkező  c-kit receptor  aktivációhoz vezet  A tirozin kináz aktivációja elősegíti  sejtnövekedést   és túlélést a RAS/Raf/MAPK jel-kaszkád útján
GIST:  ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE CD117  antig é n t   majdnem az összes  GIST  expresszálja   szemben a GI traktus többi tumorával A  GIST -ekben a c -kit  aktiváció kb.80%-ban   egy aktiváló hatású (gain-of-function)  KIT   gén mut áció  eredménye A GIST diagnózisa a CD117 antigén   immunhisztokémiai  kimutatásán alapul
GIST:  ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE A KIT szerepet játszik: Hematopoesis Melanogenesis Cajal-f. interstitialis sejtek   differentációjában GI simaizomba beágyazva KIT+ sejtek hálózata „ Pacemaker ” funkció
BENIGNUS  VS.   MALIGNUS Benignus – malignus átalakulás  fokozatos Még nagyon kis méretű(< 2 cm),   alacsony mitózis számú GIST tumorok is adhatnak  áttétet Hosszú utánkövetés esetén bármely GIST  malignizálódhat A rezekált tumorok 50%-a  kiújulhat  5 év alatt GIST :  ʲٴDZó
GIST :  ʲٴDZó BENIGNUS VS.  MALIGNUS >5/50 HPF Bármennyi >10/50 HPF >5 cm >10 cm Bármekkora High risk 6-10/50 HPF <5/50 HPF <5 cm 5-10 cm Intermediate risk <5/50 HPF 2-5 cm Low risk <5/50 HPF <2 cm Very Low risk Mitózis-szám Méret
ÚÉÉ GIST :  ʲٴDZó
ÚÉÉ   Tumorméret függvényében 5 éves túlélés teljes rezekció után:  48-65% >10cm:  5éves túlélés:  20% GIST :  ʲٴDZó Ann Surg 231:51-57, 2000
ÚÉÉ   Tumorméret függvényében 5 éves túlélés teljes rezekció után:  48-65% >10cm:  5éves túlélés:  20% GIST :  ʲٴDZó Ann Surg 231:51-57, 2000
GIST :  ʲٴDZó DAGANATMENTES-ÚÉÉ Mitózis-szám Daganat méret Kindblom: http://www.asco.org függvényében
GIST:  Tünettan Tünetek Véletlen lelet boncoláskor Incidentaloma Nilsson  B ,  Kindblom  LG . Cancer. 2005 Feb 15;103(4):821-9
GIST:  Tünettan Függ a lokalizációtól és a mérettől GI  vérzés  – 40  % Hasi terime  – 40  % Hasi fájdalom  – 20  % Dysphagia, ileus
GIST:  Diagn osztika CT Endoscopia MRI PET Labor:? Tumormarker
GIST:  Diagn osztika Endoscop ia: Sima  submucosal is   terime central is   köldökképzés lehetséges
GIST:  Diagn osztika
GIST:  Diagn osztika EUS : m uscularis propri ából echoszegény
GIST:  Diagn osztika EUS : m uscularis propri ából echoszegény
GIST:  Diagn osztika CT : Leiomyoma hypodens  solidum GIST halmozza az i.v. k ontras z t -anyagot
GIST:  Diagn osztika PET :
GIST:  Diagn osztika BIOPSZIA? puha, törékeny bevérzés tumordisseminatio !! CD117 festés
GIST:  Diagn osztika BIOPSZIA? TILOS Rezekábilis tumoroknál KELL Lymphoma gyanúja Neoadjuvans terápia tervezése esetén Irrezekábilis eseteknél
GIST:  Diagnosztika BIOPSZIA - SZÖVETTAN Differen ciáld iagn ózis H - E  festés :  m elanoma, leiomyoma/sarcoma, desmoid Bizonytalan  diagnózis Immunofenotipizálás 9 8  % C-kit ( CD117 )  pozitív 60-70 % CD34  pozitív  smooth muscle actin (SMA) (leiomyoma)  negatív  S100 protein (Schwannoma)  negatív  Desmin (desmoid -tumorok )  negatív
Hematoxillin-eozin festés C-kit (CD117)  festés GIST:  Diagnosztika
GIST:  Sebészeti é
GIST:  Sebészeti é Elsődleges a műtéti é Kíméletes preparálás: szóródás! A teljes pseudocapsula eltávolítása
GIST:  Sebészeti é Cél: a  teljes rezekció 1-2 cm ép szél elég Radikális műtét nem ad semmiféle előnyt Mikroszkópikus (R1) pozitív rezekciós szélek esetén: Re-rezekciónak nincs előnye Adjuváns imatinib é Lymphadenektomia  ritkán  indikált
GIST:  Sebészeti é
GIST:  Sebészeti é Laparoscopia:  lassan teret nyer: pl. gyomor-ék resectio DE! szóródás Nincs még  prospektív randomizált  tanulmány NCCN ajánlásban  nem ajánlott , max. csak <2m-nél kisebb elváltozásokban Japánban  gyakori, akár 5 cm <T<10 cm Konverzió : kapszula-ruptúra megelőzése!!
Európai K ons z en z us  K onferenc ia   Ajánlások  (Lugano ,   2 004)  Ann Oncol.   2005 Apr;16(4):566-78.   NCCN Sarcoma Guideline (GIST) 2005 GIST:  Terápiás protokoll
GIST:  Sebészeti é Laparoscopia:
GIST:  Sebészeti é Laparoscopia:
GIST:  Sebészeti é Metastasisok: a hasüreg gondos átvizsgálása Debulking! (adjuváns é) Szinkron-elváltozás: 15% Környező-szerv invázió: <40%
GIST:  Gyógyszeres é GLEEVEC/ GLIVEC (Imatinib-mesylate)
GIST:  Gyógyszeres é PRE-GLEEVEC KORSZAK Intraperitonealis Kemoterápia aduváns terápia esetén peritonealis recidiva csökkent Irr adiatio Pozitív rezekciós szél esetén gyomor vagy  rectal is  GIST -nél Káros a környező szövetekre Előny nem igazolódott A.hepatica chemoembolistio Bizonytalan hatás  MA MÁR MAXIMUM CSAK KLINIKAI VIZSGÁLATBAN JAVASOLT!
Gleevec:  Hatásmechanizmus KIT Növekedési szignál Az imatinib kötődik az ATP receptorhoz KIT
I MATINIB-MESYLAT Tirozin-kináz  inhibitor in vitro  gátolja a sejt- prolifer ációt  apoptosis t indukál   az aktiváló  c-kit  mutációt expresszáló  GIST  sejtekben adagolás:  400mg/nap Exon 9 mutáció:  800mg/nap  !!   GIST:  Gyógyszeres é
GIST:  Gyógyszeres é Demetri  et al,  NEJM 347:472, 2002
GIST:  Gyógyszeres é Összehasonlítás a pre-imatinib korszakkal Átlagos túlélés   36 - 48   hét ! ( Progresszió mentes túlélés )
PROGNÓZIS Az  5- éves túlélés  malign us  GIST  esetén  28 - 80%  között   változik Ha teljes sebészi rezekció nem volt lehetséges: a túlélés  10–23  hónap   A túlélés  metastatic us vagy kiújuló   betegség esetén:  12 - 19  hónap Részleges remissio (a tumormassza 50%-ra csökken): 47-67% Tumornövekedés gátlása 18-32% GIST:  Gyógyszeres é
GIST:  1. ESET 69-éves nőbeteg Panaszok : 3 hónapos anorexia, felhasi fájdalom, -7kg Gastroscopia : törékeny, exophyticus terime a nagygörbületen Biopszia : csak gyulladásos sejtek Hasi CT : 5x6cm-es terime
GIST:  1. ESET
GIST:  1. ESET Laparoscopia : 2cm-es májelváltozás, CSAK biopszia! Szövettan : CD117  GIST  PET : alapállapot regisztrálása Neoadjuváns  Gleevec  600mg/nap 8 hétig az RTOG study keretében PET : szignifikáns változás
GIST:  1. ESET
GIST:  1. ESET Műtét : tumor-invázió a retroperitoneumban és metastasisok a kis+nagycsepleszen:  gyomor-resectio+excisio Resecátum : 3x3x2cm 80-90% necrosis Máj : i.op. UH: negatív Adjuváns Gleevec  2évig, tünetmentes Pre-Gleevec : túlélés <2 év, teljes resectio 31%
GIST:  2. ESET 44-éves férfi  Vékonybél-GIST resectio után  7 hónappal CT: nagy mesenterialis terime, máj- és peritonealis   metastasis Biopszia: GIST 8-hetes Gleevec é, szignifikáns javulás Kontroll CT: máj: 6,5cm 2   2,3cm 2 , 70%-os denzitás
GIST:  2. ESET
GIST:  2. ESET
GIST:  2. ESET Gleevec é tovább 24.héten kontroll CT: májelváltozás cystosus degeneratioja Műtét: máj bal-lebeny resectio+ debulking Jobb lebeny elváltozás: RFTA Resecatum: májban csak 8mm-es tumorszövet 4 hónapos adjuváns Gleevec
GIST:  2. ESET Gleevec é tovább 24.héten kontroll CT: májelváltozás cystosus degeneratioja Műtét: máj bal-lebeny resectio+ debulking Jobb lebeny elváltozás: RFTA Resecatum: májban csak 8mm-es tumorszövet 4 hónapos adjuváns Gleevec
GIST:  3. ESET 57-éves férfi Hasat teljesen kitöltő tumor Biopszia: CD117: GIST P.o. imatinib + gastric outlet obstr.miatt antiemeticum 2 nap alatt (!) válasz, antiemeticum leállítható 6 hónap alatt igen gyors tumorméret csökkenés 6.Hónap után újra növekedett, de folyadéktartalmú
GIST:  3. ESET
GIST:  3. ESET
GIST:  3. ESET Műtét: 39 hét után tumorméret növekedés miatt 7 liter intratumoralis folyadék („ruptura”) + 30x30x15cm-es tumor, ebből 50% tumorsejt 2 hónapos imatinib szünet non-compliance miatt Kontroll: máj és peritonealis metastasisok: 800mg/nap 1 hónap múlva szignifikáns regressio
GIST:  4. ESET 57-éves férfi 1996 május: hasi fájdalmak, tapintható terime CT: 17cm perigastricus tumor Műtét: resectio, histologia: low-grade GIST Nem alkalmaztak adjuváns therápiát 1998  &  1999 mult.májmet. miatt resectio: CD117-
GIST:  4. ESET Genetikai analízis: PDGRFa exon 18 deléció 2000 január májmetastasisok recidivája Génterápia, kísérleti éek (pre-Gleevec korszak!!) 2000 október 400mg/nap imatinib Partialis remissio, fenntartó é
CD117 NEGATÍV GIST  GLEEVEC KEZELÉSE? GIST:  CD 117 negatív
A CD117 negatív  GIST ek egy csoportjában  (max.2-3%) a  P D GFRa  (platelet derived growth factor receptor alpha  - egy másik tirozin-kináz )  génen aktiváló mutáció van Egy vizsgálat  40 -ből   14 CD117 negatív  GIST -ben találtak PDGFRa mutációt, ami intracellularisan ua. hatást fejtette ki, mint a c-kit GIST:  CD 117 negatív
GIST :  CD 117 negatív Extracellular Intracellular Membr án  Receptor T i ro zin  Kin ázok Platelet-Derived Growth Factor Receptor ok   és a  KIT
Az  Imatinib  hatékony lehet CD117 negatív, de  PDGF R   mutációt mutató tumorok esetén is Előrehaladott,  c-kit negat ív  GIST -ben szenvedő betegek I matinib  éét meg kell kezdeni PDGF R   mutációt mutató tumorok csak egy része I matinib-s z en zitív GIST:  CD 117 negatív
Az OEP  csak  CD117 pozitivitás esetén támogatja a Gleevec ét! GIST:  CD 117 negatív
GIST:  5. ESET 58-éves férfi 1978-ban ileum hamartoma miatt resectio Rendszeres CT kontroll AAA miatt: gyomor GIST Histológia revíziója: GIST exon 11 KIT mutáció PET: máj és intraabdomin. metastasisok Műtét: gyomor resectio, de met. irresecabilis
GIST:  5. ESET Szövettan: GIST AAA szignifikánsan növekedett, de onkol. inop.-nak ítélték 600mg/nap Gleevec, 3 hónap után partialis remissio Urgens műtét AAA ruptura miatt, műtéti lelet: számos csepleszmet., de szövettan: necrosis Gleevec tovább
GIST:  5. ESET 3 hónap múlva Roux-Y-revízió: multiplex perit.és máj elváltozás, biopszia:hegszövet, CD117 negatív Fontos a terápiás válasz monitorozása Terápiás nihilizmus nem megengedhető
GIST:  Kérdések Mi az adjuváns Gleevec szerepe R 0 -resectio után? Rezekábilisnak tűnő GIST neoadjuváns ée? Milyen hosszú legyen az adjuváns Gleevec é? Több-szervi rezekció? Mi a helyzet a Gleevec non-respodereknél?
GIST:  Összefoglalás I. Leggyakoribb GI sarcoma Gyakran tünetmentes Diagnózis: Immunhisztokémia 98% CD117 + Minden GIST potenciálisan malignus Méret, mitózis-szám szerinti besorolás
GIST:  Összefoglalás II. Diagnosztika/Response:  CT & PET-CT Műtéti é:  ELSŐDLEGES CÉL: negatív rezekciós szélek Metastasisok és recidivák sebészi ée szóbajön Laparoscopia: válogatott esetekben Specifikus, célzott gyógyszeres é Adjuváns / neoadjuváns  GLEEVEC CD117 negatív esetekben is!
GIST:  Internet Az előadás összefoglalója letölthető a  http://sebeszet.blogspot.com -ról!
Ad

Recommended

Tanterem2016onkolalap gtthonlap
Tanterem2016onkolalap gtthonlap
Katalin Cseh
Tanterem2016petefészek+vulva honlap
Tanterem2016petefészek+vulva honlap
Katalin Cseh
Szánthó András: Nőgyógyászati daganatok II.
Szánthó András: Nőgyógyászati daganatok II.
Katalin Cseh
Endometrium carcinoma tantermi 2016[1]
Endometrium carcinoma tantermi 2016[1]
Katalin Cseh
GISTomas
Gaspar Alberto Motta Ramírez
Gist
María A. Pulgar
GIST
Eduardo Guzman
Tumor Estromal Gastrointestinal - GIST
Oncoguia
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Ridu Kumar Sharma
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Dr Priyageet Kaur
Gastrointestinal stromal tumors
Gastrointestinal stromal tumors
MW Castro Mollo
G I S T
Gaspar Alberto Motta Ramírez
The Gist of GIST
The Gist of GIST
Joshua Ellenhorn
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Abdellah Nazeer
Gastrointestinal stromal tumor(gist)
Gastrointestinal stromal tumor(gist)
Dr Amit Goswami MS, FNB,FIAGES,FCLS
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Abdellah Nazeer
Caso clínico tumor del estroma gastrointestinal- dr jurado
Melissa Solis
Tumores del Estroma Gastrointestinal
Dr. Arsenio Torres Delgado
Esophageal cancer for slideshare
Esophageal cancer for slideshare
dubeczattila
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
dubeczattila
My DDW 2008 Poster
My DDW 2008 Poster
dubeczattila
High Resolution Manometry Introduction2
High Resolution Manometry Introduction2
dubeczattila
Da Poszter Bdi öCk 2007 Graz
dubeczattila
Gallengangverletzungen Nach Cholezystektomie 2007 öCk Graz Final
dubeczattila
Coursebooklet
Coursebooklet
dubeczattila
D-2
D-2
dubeczattila
Vakbélgyulladás, appendicitis
dubeczattila

More Related Content

Viewers also liked (10)

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Ridu Kumar Sharma
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Dr Priyageet Kaur
Gastrointestinal stromal tumors
Gastrointestinal stromal tumors
MW Castro Mollo
G I S T
Gaspar Alberto Motta Ramírez
The Gist of GIST
The Gist of GIST
Joshua Ellenhorn
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Abdellah Nazeer
Gastrointestinal stromal tumor(gist)
Gastrointestinal stromal tumor(gist)
Dr Amit Goswami MS, FNB,FIAGES,FCLS
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Abdellah Nazeer
Caso clínico tumor del estroma gastrointestinal- dr jurado
Melissa Solis
Tumores del Estroma Gastrointestinal
Dr. Arsenio Torres Delgado
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) dr ridu kumar sharma
Ridu Kumar Sharma
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Gastrointestinal stromal tumours ppt
Dr Priyageet Kaur
Gastrointestinal stromal tumors
Gastrointestinal stromal tumors
MW Castro Mollo
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Presentation1, radiological imaging of gastro intestinal stromal tumour(gist).
Abdellah Nazeer
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Presentation1, radiological imaging of anal carcinoma.
Abdellah Nazeer
Caso clínico tumor del estroma gastrointestinal- dr jurado
Melissa Solis
Tumores del Estroma Gastrointestinal
Dr. Arsenio Torres Delgado

More from dubeczattila (14)

Esophageal cancer for slideshare
Esophageal cancer for slideshare
dubeczattila
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
dubeczattila
My DDW 2008 Poster
My DDW 2008 Poster
dubeczattila
High Resolution Manometry Introduction2
High Resolution Manometry Introduction2
dubeczattila
Da Poszter Bdi öCk 2007 Graz
dubeczattila
Gallengangverletzungen Nach Cholezystektomie 2007 öCk Graz Final
dubeczattila
Coursebooklet
Coursebooklet
dubeczattila
D-2
D-2
dubeczattila
Vakbélgyulladás, appendicitis
dubeczattila
Foreign body
Foreign body
dubeczattila
who tanulmány
who tanulmány
dubeczattila
Esophageal cancer for slideshare
Esophageal cancer for slideshare
dubeczattila
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
Stent Presentation at STS 2009 San francisco
dubeczattila
High Resolution Manometry Introduction2
High Resolution Manometry Introduction2
dubeczattila
Da Poszter Bdi öCk 2007 Graz
dubeczattila
Gallengangverletzungen Nach Cholezystektomie 2007 öCk Graz Final
dubeczattila
Vakbélgyulladás, appendicitis
dubeczattila
Ad

GIST sebészete

  • 1. Gastro i ntestinal is Stromal is Tumor ok Dr.Dubecz Attila SE Sebészeti Tanszék – Fővárosi Önkormányzat Szent István Kórház Sebészeti Osztály Sebészeti Továbbképző Előadás 200 6 május 24.
  • 2. A GI traktus leggyakoribb non-epithelialis ( mesench y mal is/ s tromal is ) tumor ai GIST fogalma: Mazur és C lark (1983) Mazur MT , Clark HB Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol. 1983 Sep;7(6):507-19. GIST: Terminológia
  • 3. GIST: Terminológia GIST – korábban: Egy retrospektív svéd vizsgálat a a most GIST-nek nevezett tumorok 72%- át korábban másnak diagnosztizálták.
  • 4. GIST : Epidemiológia Incidencia: 1,5-2 / 100.000 lakos Median koreloszlás: 55-65 év Leggyakoribb benignus GI daganat Leggyakoribb mesenchymalis GI daganat A prim er GI rákok 0, 1 -3,5 % -át teszik ki 1.adeocc, 2. lymphoma 3.GIST Ffi>nő 1,5x
  • 5. Előfordulás Bárhol a hasüregben Gyomor 50-60% Vékonybél 20-30% Vastagbél 10% Nyelőcső 5% Ritkán: cseplesz , mesenter ium és peritoneum , retroperitoneum GIST: ʲٴDZó
  • 6. GIST: ʲٴDZó GIST: más daganatos betegségekhez is társulhat A betegek 10-18%-ánál második, harmadik daganat Carney-triász : GIST & extra-adrenal paraganglionoma, tüdő-chondroma Carney JA (1999) Neurofibromatosis (Recklinghausen) Genotípus: NF1
  • 7. GIST: ʲٴDZó 1986 -ban egy retrov í rus t ( HZ4-FeSV) izolálták macska fibrosarcom ából A HZ4-FeSV v iral is genom ja egy új on k o gé n t tartalmazott: ez a v-kit A v-kit c ellular is megfelelője: c -kit A c-kit egy 145 kD transmembrán t i ro zin- kin ázt / receptor t kódol: ez a KIT Nature 1988 Sep 1;335(6185):88-9
  • 8. GIST: ʲٴDZó Hirota et al. Science 279:577,1998
  • 9. GIST : ʲٴDZó Extracellular Intracellular Ligand (Növekedési Faktor) Ina k t ív r eceptor A TK RECEPTOR-AKTIVÁCIÓ ÉS SZIGNÁLTRANSZDUKCIÓ LÉPÉSEI
  • 10. GIST : ʲٴDZó Ligand Extracellular is Intracellular is Receptor d imeriz áció
  • 11. GIST : ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is Receptor a uto- f os zf or i l áció és aktiváció
  • 12. GIST : ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is Ligand Aktivált receptor
  • 13. GIST : ʲٴDZó P P P P P P Extracellular Intracellular Ligand Y Intracellular is szignál-molekula
  • 14. GIST : ʲٴDZó P P P P P P Extracellular Intracellular Ligand ATP ADP Y Y A szignál-molekula f os zforilációja
  • 15. GIST : ʲٴDZó P P P P P P Extracellular is Intracellular is P Ligand ATP ADP Y Y Y A szignál-molekula aktivációja és a jel-kaszkád beindulása
  • 16. GIST: ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE A n orm á l is c-kit t irozin-kináz aktiváció csak egy endog én ligand (KIT ligand, c-kit ligand) hatására alakul ki A GIST tumorokban a KIT mutációja ligand nélkül is bekövetkező c-kit receptor aktivációhoz vezet A tirozin kináz aktivációja elősegíti sejtnövekedést és túlélést a RAS/Raf/MAPK jel-kaszkád útján
  • 17. GIST: ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE CD117 antig é n t majdnem az összes GIST expresszálja szemben a GI traktus többi tumorával A GIST -ekben a c -kit aktiváció kb.80%-ban egy aktiváló hatású (gain-of-function) KIT gén mut áció eredménye A GIST diagnózisa a CD117 antigén immunhisztokémiai kimutatásán alapul
  • 18. GIST: ʲٴDZó GIST ÉS KIT ÖSSZEFÜGGÉSE A KIT szerepet játszik: Hematopoesis Melanogenesis Cajal-f. interstitialis sejtek differentációjában GI simaizomba beágyazva KIT+ sejtek hálózata „ Pacemaker ” funkció
  • 19. BENIGNUS VS. MALIGNUS Benignus – malignus átalakulás fokozatos Még nagyon kis méretű(< 2 cm), alacsony mitózis számú GIST tumorok is adhatnak áttétet Hosszú utánkövetés esetén bármely GIST malignizálódhat A rezekált tumorok 50%-a kiújulhat 5 év alatt GIST : ʲٴDZó
  • 20. GIST : ʲٴDZó BENIGNUS VS. MALIGNUS >5/50 HPF Bármennyi >10/50 HPF >5 cm >10 cm Bármekkora High risk 6-10/50 HPF <5/50 HPF <5 cm 5-10 cm Intermediate risk <5/50 HPF 2-5 cm Low risk <5/50 HPF <2 cm Very Low risk Mitózis-szám Méret
  • 21. ÚÉÉ GIST : ʲٴDZó
  • 22. ÚÉÉ Tumorméret függvényében 5 éves túlélés teljes rezekció után: 48-65% >10cm: 5éves túlélés: 20% GIST : ʲٴDZó Ann Surg 231:51-57, 2000
  • 23. ÚÉÉ Tumorméret függvényében 5 éves túlélés teljes rezekció után: 48-65% >10cm: 5éves túlélés: 20% GIST : ʲٴDZó Ann Surg 231:51-57, 2000
  • 24. GIST : ʲٴDZó DAGANATMENTES-ÚÉÉ Mitózis-szám Daganat méret Kindblom: http://www.asco.org függvényében
  • 25. GIST: Tünettan Tünetek Véletlen lelet boncoláskor Incidentaloma Nilsson B , Kindblom LG . Cancer. 2005 Feb 15;103(4):821-9
  • 26. GIST: Tünettan Függ a lokalizációtól és a mérettől GI vérzés – 40 % Hasi terime – 40 % Hasi fájdalom – 20 % Dysphagia, ileus
  • 27. GIST: Diagn osztika CT Endoscopia MRI PET Labor:? Tumormarker
  • 28. GIST: Diagn osztika Endoscop ia: Sima submucosal is terime central is köldökképzés lehetséges
  • 29. GIST: Diagn osztika
  • 30. GIST: Diagn osztika EUS : m uscularis propri ából echoszegény
  • 31. GIST: Diagn osztika EUS : m uscularis propri ából echoszegény
  • 32. GIST: Diagn osztika CT : Leiomyoma hypodens solidum GIST halmozza az i.v. k ontras z t -anyagot
  • 33. GIST: Diagn osztika PET :
  • 34. GIST: Diagn osztika BIOPSZIA? puha, törékeny bevérzés tumordisseminatio !! CD117 festés
  • 35. GIST: Diagn osztika BIOPSZIA? TILOS Rezekábilis tumoroknál KELL Lymphoma gyanúja Neoadjuvans terápia tervezése esetén Irrezekábilis eseteknél
  • 36. GIST: Diagnosztika BIOPSZIA - SZÖVETTAN Differen ciáld iagn ózis H - E festés : m elanoma, leiomyoma/sarcoma, desmoid Bizonytalan diagnózis Immunofenotipizálás 9 8 % C-kit ( CD117 ) pozitív 60-70 % CD34 pozitív smooth muscle actin (SMA) (leiomyoma) negatív S100 protein (Schwannoma) negatív Desmin (desmoid -tumorok ) negatív
  • 37. Hematoxillin-eozin festés C-kit (CD117) festés GIST: Diagnosztika
  • 39. GIST: Sebészeti é Elsődleges a műtéti é Kíméletes preparálás: szóródás! A teljes pseudocapsula eltávolítása
  • 40. GIST: Sebészeti é Cél: a teljes rezekció 1-2 cm ép szél elég Radikális műtét nem ad semmiféle előnyt Mikroszkópikus (R1) pozitív rezekciós szélek esetén: Re-rezekciónak nincs előnye Adjuváns imatinib é Lymphadenektomia ritkán indikált
  • 42. GIST: Sebészeti é Laparoscopia: lassan teret nyer: pl. gyomor-ék resectio DE! szóródás Nincs még prospektív randomizált tanulmány NCCN ajánlásban nem ajánlott , max. csak <2m-nél kisebb elváltozásokban Japánban gyakori, akár 5 cm <T<10 cm Konverzió : kapszula-ruptúra megelőzése!!
  • 43. Európai K ons z en z us K onferenc ia Ajánlások (Lugano , 2 004) Ann Oncol. 2005 Apr;16(4):566-78. NCCN Sarcoma Guideline (GIST) 2005 GIST: Terápiás protokoll
  • 44. GIST: Sebészeti é Laparoscopia:
  • 45. GIST: Sebészeti é Laparoscopia:
  • 46. GIST: Sebészeti é Metastasisok: a hasüreg gondos átvizsgálása Debulking! (adjuváns é) Szinkron-elváltozás: 15% Környező-szerv invázió: <40%
  • 47. GIST: Gyógyszeres é GLEEVEC/ GLIVEC (Imatinib-mesylate)
  • 48. GIST: Gyógyszeres é PRE-GLEEVEC KORSZAK Intraperitonealis Kemoterápia aduváns terápia esetén peritonealis recidiva csökkent Irr adiatio Pozitív rezekciós szél esetén gyomor vagy rectal is GIST -nél Káros a környező szövetekre Előny nem igazolódott A.hepatica chemoembolistio Bizonytalan hatás MA MÁR MAXIMUM CSAK KLINIKAI VIZSGÁLATBAN JAVASOLT!
  • 49. Gleevec: Hatásmechanizmus KIT Növekedési szignál Az imatinib kötődik az ATP receptorhoz KIT
  • 50. I MATINIB-MESYLAT Tirozin-kináz inhibitor in vitro gátolja a sejt- prolifer ációt apoptosis t indukál az aktiváló c-kit mutációt expresszáló GIST sejtekben adagolás: 400mg/nap Exon 9 mutáció: 800mg/nap !! GIST: Gyógyszeres é
  • 51. GIST: Gyógyszeres é Demetri et al, NEJM 347:472, 2002
  • 52. GIST: Gyógyszeres é Összehasonlítás a pre-imatinib korszakkal Átlagos túlélés 36 - 48 hét ! ( Progresszió mentes túlélés )
  • 53. PROGNÓZIS Az 5- éves túlélés malign us GIST esetén 28 - 80% között változik Ha teljes sebészi rezekció nem volt lehetséges: a túlélés 10–23 hónap A túlélés metastatic us vagy kiújuló betegség esetén: 12 - 19 hónap Részleges remissio (a tumormassza 50%-ra csökken): 47-67% Tumornövekedés gátlása 18-32% GIST: Gyógyszeres é
  • 54. GIST: 1. ESET 69-éves nőbeteg Panaszok : 3 hónapos anorexia, felhasi fájdalom, -7kg Gastroscopia : törékeny, exophyticus terime a nagygörbületen Biopszia : csak gyulladásos sejtek Hasi CT : 5x6cm-es terime
  • 55. GIST: 1. ESET
  • 56. GIST: 1. ESET Laparoscopia : 2cm-es májelváltozás, CSAK biopszia! Szövettan : CD117 GIST PET : alapállapot regisztrálása Neoadjuváns Gleevec 600mg/nap 8 hétig az RTOG study keretében PET : szignifikáns változás
  • 57. GIST: 1. ESET
  • 58. GIST: 1. ESET Műtét : tumor-invázió a retroperitoneumban és metastasisok a kis+nagycsepleszen: gyomor-resectio+excisio Resecátum : 3x3x2cm 80-90% necrosis Máj : i.op. UH: negatív Adjuváns Gleevec 2évig, tünetmentes Pre-Gleevec : túlélés <2 év, teljes resectio 31%
  • 59. GIST: 2. ESET 44-éves férfi Vékonybél-GIST resectio után 7 hónappal CT: nagy mesenterialis terime, máj- és peritonealis metastasis Biopszia: GIST 8-hetes Gleevec é, szignifikáns javulás Kontroll CT: máj: 6,5cm 2 2,3cm 2 , 70%-os denzitás
  • 60. GIST: 2. ESET
  • 61. GIST: 2. ESET
  • 62. GIST: 2. ESET Gleevec é tovább 24.héten kontroll CT: májelváltozás cystosus degeneratioja Műtét: máj bal-lebeny resectio+ debulking Jobb lebeny elváltozás: RFTA Resecatum: májban csak 8mm-es tumorszövet 4 hónapos adjuváns Gleevec
  • 63. GIST: 2. ESET Gleevec é tovább 24.héten kontroll CT: májelváltozás cystosus degeneratioja Műtét: máj bal-lebeny resectio+ debulking Jobb lebeny elváltozás: RFTA Resecatum: májban csak 8mm-es tumorszövet 4 hónapos adjuváns Gleevec
  • 64. GIST: 3. ESET 57-éves férfi Hasat teljesen kitöltő tumor Biopszia: CD117: GIST P.o. imatinib + gastric outlet obstr.miatt antiemeticum 2 nap alatt (!) válasz, antiemeticum leállítható 6 hónap alatt igen gyors tumorméret csökkenés 6.Hónap után újra növekedett, de folyadéktartalmú
  • 65. GIST: 3. ESET
  • 66. GIST: 3. ESET
  • 67. GIST: 3. ESET Műtét: 39 hét után tumorméret növekedés miatt 7 liter intratumoralis folyadék („ruptura”) + 30x30x15cm-es tumor, ebből 50% tumorsejt 2 hónapos imatinib szünet non-compliance miatt Kontroll: máj és peritonealis metastasisok: 800mg/nap 1 hónap múlva szignifikáns regressio
  • 68. GIST: 4. ESET 57-éves férfi 1996 május: hasi fájdalmak, tapintható terime CT: 17cm perigastricus tumor Műtét: resectio, histologia: low-grade GIST Nem alkalmaztak adjuváns therápiát 1998 & 1999 mult.májmet. miatt resectio: CD117-
  • 69. GIST: 4. ESET Genetikai analízis: PDGRFa exon 18 deléció 2000 január májmetastasisok recidivája Génterápia, kísérleti éek (pre-Gleevec korszak!!) 2000 október 400mg/nap imatinib Partialis remissio, fenntartó é
  • 70. CD117 NEGATÍV GIST GLEEVEC KEZELÉSE? GIST: CD 117 negatív
  • 71. A CD117 negatív GIST ek egy csoportjában (max.2-3%) a P D GFRa (platelet derived growth factor receptor alpha - egy másik tirozin-kináz ) génen aktiváló mutáció van Egy vizsgálat 40 -ből 14 CD117 negatív GIST -ben találtak PDGFRa mutációt, ami intracellularisan ua. hatást fejtette ki, mint a c-kit GIST: CD 117 negatív
  • 72. GIST : CD 117 negatív Extracellular Intracellular Membr án Receptor T i ro zin Kin ázok Platelet-Derived Growth Factor Receptor ok és a KIT
  • 73. Az Imatinib hatékony lehet CD117 negatív, de PDGF R mutációt mutató tumorok esetén is Előrehaladott, c-kit negat ív GIST -ben szenvedő betegek I matinib éét meg kell kezdeni PDGF R mutációt mutató tumorok csak egy része I matinib-s z en zitív GIST: CD 117 negatív
  • 74. Az OEP csak CD117 pozitivitás esetén támogatja a Gleevec ét! GIST: CD 117 negatív
  • 75. GIST: 5. ESET 58-éves férfi 1978-ban ileum hamartoma miatt resectio Rendszeres CT kontroll AAA miatt: gyomor GIST Histológia revíziója: GIST exon 11 KIT mutáció PET: máj és intraabdomin. metastasisok Műtét: gyomor resectio, de met. irresecabilis
  • 76. GIST: 5. ESET Szövettan: GIST AAA szignifikánsan növekedett, de onkol. inop.-nak ítélték 600mg/nap Gleevec, 3 hónap után partialis remissio Urgens műtét AAA ruptura miatt, műtéti lelet: számos csepleszmet., de szövettan: necrosis Gleevec tovább
  • 77. GIST: 5. ESET 3 hónap múlva Roux-Y-revízió: multiplex perit.és máj elváltozás, biopszia:hegszövet, CD117 negatív Fontos a terápiás válasz monitorozása Terápiás nihilizmus nem megengedhető
  • 78. GIST: Kérdések Mi az adjuváns Gleevec szerepe R 0 -resectio után? Rezekábilisnak tűnő GIST neoadjuváns ée? Milyen hosszú legyen az adjuváns Gleevec é? Több-szervi rezekció? Mi a helyzet a Gleevec non-respodereknél?
  • 79. GIST: Összefoglalás I. Leggyakoribb GI sarcoma Gyakran tünetmentes Diagnózis: Immunhisztokémia 98% CD117 + Minden GIST potenciálisan malignus Méret, mitózis-szám szerinti besorolás
  • 80. GIST: Összefoglalás II. Diagnosztika/Response: CT & PET-CT Műtéti é: ELSŐDLEGES CÉL: negatív rezekciós szélek Metastasisok és recidivák sebészi ée szóbajön Laparoscopia: válogatott esetekben Specifikus, célzott gyógyszeres é Adjuváns / neoadjuváns GLEEVEC CD117 negatív esetekben is!
  • 81. GIST: Internet Az előadás összefoglalója letölthető a http://sebeszet.blogspot.com -ról!

Editor's Notes

  • #2: Tisztelt hallgatóság, tisztelt kollégák! Előadásomban a gastrointestinális stromális tumorokról beszélek. Felmerül a kérdés, hogy miért kell ennek a tumortípusnak külön előadást szentelni. Ennek több oka van.Előszöris