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对抗霉菌
- 1. 对抗霉菌 人類與黴菌的戰爭史 根據醫學史的記載，人類與黴菌之間的戰爭延續了將近一個世紀。在這一場人菌 大戰當中，多數的時候，人類都及時的佔了上風，雖然也付出了一定程度的代 價。 黴菌侵犯人類所造成的感染症，範圍很廣，可以從局限於皮膚或黏膜的表皮真 菌感染，一直到足以致命的嚴重的伺機性感染，也就是免疫力正常的人不太容 易得到的感染。然而，很難想見，在一九五一年以前，我們人類幾乎不曾擁有任 何一種足以專門反擊黴菌的武器。 在本世紀初，人類世界幾乎不存在任何具有特定作用與基本療效的抗表皮黴菌 感染藥物，也沒有任何一個能夠治療全身性感染的藥品。 一九○三年，曾有人使用碘化鉀(KI)來治療孢子絲菌病(sporotrichosis)，一九○七 年，有人自製了一種軟膏來治療表皮黴菌感染。一九四○年，有報告指出某個磺 胺藥(sulfamethoxazole)具有抗黴菌作用，但也只限於巴西副球黴菌 (Paracoccidioides brasiliensis)而已，並且，治療期需要很長的時間，病人的復發 率也很高。一九四八年，一個抗原蟲藥被發現可以做為抗黴菌劑，因此被用來治 療芽生黴菌感染(blastomycoses)。 劃時代藥品的誕生 一九五一年，第一個多重雙鏈的抗生素──Nystatin 上市了，它後來成為最常用 的外用與口服抗黴菌藥。一九五六年，第一個具明顯療效的全身性抗黴菌藥發明 了，這就是至今我們在醫院裡還深深依賴的 amphotericin B，幾乎所有的重大黴 菌感染都必須使用它。從此以後，全身性黴菌感染藥物的研究，都是以 amphotericin B 做為標準藥物，也就是，任何一個新藥的發明，都會去比較它們 之間療效與安全性的差異。 一九五七年，flucytosine(5-FC)因具有抑制細胞生長的潛力而誕生，但是後來卻 又因為對腫瘤細胞缺乏療效而轉開發成為抗黴菌藥。flucytosinc 在一九七二年經 美國政府核准上市，但是單獨使用很容易引起黴菌的抗藥性，所以通常與 amphotericin B 併用，共同治療黴菌感染症，具有協同效果。
- 2. 一九五八年，griseofulvin 成為第一個可以口服的表皮黴菌感染治療藥，在此之 前我們只能使用外用藥來對抗表皮黴菌感染。但是 griseofulvin 對於髮癬與甲黴 菌病卻效果不彰，直到一九五○年代，市面上終於出現了 azole 類的抗黴菌藥， 第一個藥─clormidazole 五％乳霜在一九五八年推出。 另外，根據化學構造的不同，azoles 類抗黴菌藥又可區分為 Imidazoles 與 Triazoles。一九六九年，屬於 imidazoles 的 clotrimazole 與 miconazole 問世了。一 九七七年，ketoconazole 成為 azoles 類當中的標準藥物，也是此類藥物目前使用 最成功最廣泛的藥品。自此以後，許多局部用的 azoles 紛紛推出。 一九八○年代中期，兩個廣效的口服 Triazoles-itraconazole 與 fluconazole 出現了， 比起 ketoconazole，它們到底擁有多少優勢，目前還在接受考驗中，不過不久 前，口服的 fluconazole 已被美國藥物食品管理局核准以單次服藥的方式來根除 念珠菌感染。另外還有兩類藥品對於表皮黴菌感染的治療，包含甲黴菌病(tinea uguium)，也預期將會有顯著重要的影響，它們包括 allylamines（例如 naftifine 與 terbinafine）以及 morpholines（例如 amorolfine）。 对抗霉菌，吃藥或擦藥? 外用抗黴菌藥通常可以對抗表皮黴菌的感染，例如皮癬菌(dermatophytes)、念珠 菌與皮屑芽孢菌(Malassezia furfur)等。但是，如果黴菌感染部位是在頭皮、指甲 或是涵蓋大面積的皮膚，以及，當病人的免疫力不正常，或是在治療一段時間 以後，感染仍然持續不止，就應該考慮使用口服或注射藥了。因為外用藥的藥效 是局限的，而口服或注射藥則是可以讓藥品有機會到達全身各處。 對於某些受到皮黴菌感染或患有頭癬(tinea capitis)的病人，也可以考慮在口服之 外再使用外用藥做為輔助，以免感染部位更加擴散。另外，單次口服抗黴菌藥來 治療單純的陰道炎，療效與外用藥雖然相似，不過，對於比較嚴重的局部不適 感，如果希望在二十四小時內解除症狀，可能還需要使用外用藥來幫忙。 多數新發明的藥品，可以在身體組織內停留較久的時間，不但使用藥品的頻率 可以降低，整個治療期也可以明顯縮短。這種療期縮短的治療方式，因為帶給病 人極大的方便與配合治療的意願，所以近年來十分熱門。 抗黴菌藥怎麼对抗霉菌? 所有的抗黴菌藥發揮療效的關鍵，都是在黴菌細胞繁殖與成長的過程當中，介 入某些步驟，進行破壞工作，它們的作用強度與方式也決定了該藥品對人體的
- 3. 毒害程度。 抗黴菌藥对抗霉菌的方式，例如 nystatin 與 amphotericin B，可以增加黴菌細胞 膜的通透性，造成黴菌細胞內重要物質流失；而 azoles 類則能阻斷黴菌細胞膜 上特有的重要成分──麥角固醇(ergosterol)的合成；allylamines 則是抑制麥角固 醇合成步驟裡的重要酵素──Squalene epoxidase，造成黴菌細胞壁結構異常。 在這些藥品當中，有的可以殺死黴菌，有些只能抑制黴菌，不過即使只能抑制 而非殺死黴菌，在臨床上也一樣有效，除非病人的免疫功能已經變差了，這時 可能就必須選擇殺菌性藥物。 多數藥品的最低抑菌濃度(MIC)通常低於殺菌濃度，也就是要好多倍常用量的藥 品才能殺死黴菌，不過，某些新的抗黴菌藥，例如 Terbinafine，它在最低抑菌 濃度下即可致黴菌於死地。 -- 選錄自 和信醫院藥劑科主任 陳昭姿 《对抗霉菌》