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重视疑难子宫内膜异位症的临床与基础研究北京协和医院郎景和

内异症是古老而又年轻，颇为复杂、令人迷惑不解的特殊疾病。 300 年历史， 1860 年首次描述， 1885 年正式命名现代生活方式对疾病发生发展有直接影响疾病治疗理念应适应现代需求而不断改善进步不小，存疑尚多

内异症累及 10%~15% 的育龄妇女，发病率上升 . “ 现代病” 内异症引起盆腔疼痛 (80%) 、不育 (50%) 、严重影响妇女的健康和生活质量 . “ 良性癌” 内异症病变广泛，形态多样，极具侵袭和复发性 . “ 难治之症”

发生机制复杂临床表现不易分类难以与相关疾病鉴别治疗困难或疗效不佳疑难性子宫内膜异位症是指内异症与痛经或慢性盆腔痛内异症与不孕内异症与肿瘤特殊类型或部位的内异症内异症的复发包括是临床疑难问题，亦是基础研究之重点应重视及研究之！

一、内异症与疼痛痛经慢性盆腔痛性交痛大便痛 80% 　以上的内异症患者有疼痛

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处与 EM 导致的盆腔粘连有关盆丛和下腹下丛神经的损伤及重建内异症患者的在位内膜和异位病灶中含有神经纤维成分例如有髓神经纤维与无髓神经 C 纤维特异性标志蛋白 PGP9.5 阳性。 CPP 导致精神心理障碍大脑边缘系统功能异常，盆腔疼痛传入神经的敏感性增加。盆腔异位病灶继发炎症反应大量细胞因子和生长因子可为致痛物质。 1 、疼痛机制不清 —— 神经、介质、解剖、心理等

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处患者自评医生评估 QQL (Quality of Instruments) 2 、疼痛的测量、评估困难 —— 各种方法难臻完善是复杂的心理生物学过程或个体主观感受

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处 3 、疼痛与病灶部位、程度等不完全平行盆腔检查：子宫后位、固定、增大、附件增厚、粘连性包块、宫骶韧带和 / 或直肠阴道隔触痛结节超声检查：子宫增大、附件区或子宫后方包块、阴道直肠隔异常回声 CA125 ：腹腔镜检查： EM 病灶、粘连带、 AM 疼痛类型：痛经、性交痛、 CPP 疼痛程度： VAS 评分 ≠

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处 3 、疼痛与病灶部位、程度等不完全平行盆腔粘连严重程度疼痛类型：痛经、性交痛、 CPP 疼痛程度： VAS 评分粘连的类型与部位致密、血管性粘连、子宫直肠窝封闭粘连带张力大、肥厚、有明显血管甚至血管充血、含有神经成分粘连带对周围组织器官和神经的压迫和牵拉 ≠ ≈

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处 4 、内异症临床分期（ r-AFS ）未将疼痛列入评分 —— 不完善、不合理评分总计 40 完全 4 部分子宫直肠陷窝 16 8 4 致密 4 2 1 膜状左 16 8 4 致密 4 2 1 膜状右输卵管 16 8 4 致密 4 2 1 膜状左 16 8 4 致密 4 2 1 膜状右卵巢得分 >3cm 1~3cm <1cm 粘连包裹 20 16 4 深部 4 2 1 浅表左 20 16 4 深部 4 2 1 浅表右卵巢 6 4 2 深部 4 2 1 浅表腹膜得分 >3cm 1~3cm <1cm 病灶大小

内异症引起疼痛尚有诸多不解之处 5 、现有止痛措施不理想，特别是术后或停药后复发疼痛 Step 2 Step 3 EM 疼痛 OC Lap D&T GnRHa NSAIDS Step 1 包块 + /+ 无效复发？不育

内异症疼痛——腹腔镜检查与治疗明确诊断减灭病灶恢复解剖阻断神经（必要时） EM 疼痛患者行腹腔镜检查的意义腹腔镜治疗 EM 疼痛的方法病灶切除 ——腹膜病灶切除 / 巧囊剔除 / 深部结节切除等 + 粘连分解卵巢去势 ——根治性手术（子宫 + 双附件）神经阻断 ——子宫神经切断术（ LUNA ）或骶前神经切断术（ PSN ）缓解疼痛

内异症疼痛——腹腔镜检查与治疗患者辅助的腹腔镜疼痛定位术 (Patient Assistant Laparoscopic Pain Mapping , PAL) 清醒状态下腹腔镜疼痛定位术（ Laparoscopic Conscious Pain Mapping , CPM) 患者辅助的腹腔镜疼痛定位技术 PAL 适应征：迁延不愈，病因不明，保守治疗无效，严重影响生活质量意义：确定疼痛与病灶之间的联系结果显示 CPP 的主要原因仍是内异症、粘连和子宫腺肌症宫骶韧带病灶是疼痛好发部位针对治疗：如去除宫骶韧带病灶减痛明显

二、内异症与不孕及流产正常夫妇的生殖能力是 0.15 ～ 0.20/ 月，随年龄而下降 EM 则为 0.02 ～ 0.10 / 月 25 ％～ 50 ％不育妇女罹患 EM 30 ％～ 50 ％ EM 妇女合并不育不育妇女 48 ％有 EM 而行输卵管结扎的生育妇女只有 5 ％有 EM 不育妇女合并 EM 是生育妇女的 6 ～ 8 倍内异症和生育有密切联系内异症是不育的重要问题 EM 患者反复性早期自然流产 (early recurrent or repetitive spontaneous abortion, ERSA) 发生率 : 约为 33%

卵巢 —— 卵的成熟、质量、排卵卵管 —— 拾卵、运输局部环境 —— 盆腹腔微环境子宫内膜 —— 种植与容受原因多种机制叠加内异症所致不孕和流产解剖因素免疫因素内分泌因素种植缺陷胚胎发育

解剖因素 —— 卵管拾卵和运输异常输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、梗阻、盆腔粘连

内分泌因素 ——卵的成熟、质量、排卵异常卵巢对 Gn 反应性降低卵泡发育减少卵子成熟障碍卵巢储备减少 PG 干扰排卵前卵子适时释放黄素化卵泡不破裂综合症（ LUFS ）黄体功能不全（ LH 峰后 P 升高及 E2 下降延迟）

免疫因素 —— 腹膜微环境的改变腹水增加影响生育的细胞及因子：巨噬细胞、前列腺素、白介素 I 、肿瘤坏死因子、蛋白酶均增加。影响排卵、精子、胚胎及输卵管功能

内分泌因素 —— EM 与黄体功能不足（ LPD ）不孕和 ERSA 妇女 LPD 的发生率 6-33% 正常生育年龄妇女其发生率仅为 0-4% LPD 更常见于 EM 及不明原因不孕和 ERSA LPD 可引起子宫内膜发育“延迟” 不利于胚胎的种植

免疫异常对生育的影响抑制精子活动 (NO) 抑制卵子成熟 ( 转铁蛋白及 VEGF ）精子及胚胎毒性 (NO,IL-1,IL-6 ）抑制胚胎的种植 ( 抗磷脂抗体 ) 体液免疫学改变：抗内膜抗体自身抗体抗层粘连蛋白 -1(laminin-1) 抗体其他自身抗体等（ eg ACL ）细胞的免疫学改变：卵泡和腹腔液免疫细胞和细胞因子异常： MIF 、 NO 合成酶，细胞因子如 IL-1,IL-6 等

子宫内膜容受性改变 —— 内膜对妊娠建立与维持具有重要作用 EM 容受性异常主要表现在分泌中期（ D 20 － 24 ）容受性异常 ? 不孕 / 反复流产 / 着床失败 EM 患者胚胎在子宫内膜种植（黏附及侵入）异常 C3 补体 ↑ 同源框架基因 HOX-10,HOX-11 表达异常 ↓ 种植窗口期整合素 ανβ3 ↓ -> 胚胎黏附能力 ↓ 自由基 ↑ -> 胚胎毒性作用特异性关键性蛋白表达缺乏：细胞粘附分子如 Integrins, Selectins, Cadherins 等

内异症炎症、粘连、局部环境、不良因子不良卵泡、排卵障碍拾卵、受精卵输送不良低质量胚胎容受 & 种植 ↓ 妊娠 ↓ & 流产↑

评分指标 : 输卵管伞端结构、输卵管活动度、输卵管粘连程度以及通畅程度评分标准（单侧）： 4 分 : 功能正常：输卵管伞端正常，活动好，无粘连，输卵管通畅 3 分 : 轻度功能受损 : 伞端结构正常，轻微可分离的粘连，输卵管通畅或者加压后通畅； 2 分 : 中度功能受损 : 分离粘连后可见正常结构的伞端，粘连重，可分离输卵管通畅或者加压后通畅； 1 分 : 重度功能受损 : 伞端结构消失，粘连重，输卵管不通，成形术或者造口术后通畅； 0 分 : 功能丧失指输卵管不通对输卵管功能的评价：输卵管最低功能评分系统（ Least Function Scoring System － LF ）

Endometriosis Fertility Index ( EFI ) Adamson & Pasta-- USA

Estimated Cumulation Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index ( EFI ) (n=1,015)

腹腔镜手术是最好的治疗（ Laparoscopy ）助孕技术是最好的治疗（ ART ）多种因素的考虑（ Multi-Factors ）方案的个体化（ Individualization ）内异症不育的治疗对策

全面的不育检查 , 排除其他不育因素单纯药物治疗无效腹腔镜检查可用于评估内异症病变及分期年轻，轻中度内异症者，术后期待自然受孕半年，并给予生育指导有高危因素者 ( 年龄 35 岁以上；卵管粘连；功能评分低；不育时间超过 3 年；中重度内异症 ) 需积极采用辅助生殖技术助孕内异症不育的治疗原则术后 6 个月是“ 黄金时期 ”，应当“ 速战速决 ”！

Endometriosis Sometimes Undergoes Malignant Change -----J. Sampson 《 Endometrial carcinoma of the ovary arising in endometrial tissue in that organ, Arch.Surg. 1925 ,10:1-72 》三、内异症和肿瘤

Em 恶变标准 1925. Sampson : ① 癌组织与 EM 组织并存于同一病变中。 ② 两者有组织学的相关性，有类似于子宫内膜间质的组织围绕于特征性内膜腺体，或有陈旧性出血。 ③ 排除其他原发肿瘤的存在，或癌组织发生于 EM 病灶而不是从其他部位浸润转移而来。 1953. Scott : ④ 有 EM 向恶性移行的形态学证据，或良性 EM 与恶性肿瘤组织相接。内异症和肿瘤

Kabayashi 1985~1995 (2008) 6398 卵巢内异症 46 卵巢癌（ 0.7% ） PUMCH(1999) 1982~1995 371 卵巢癌 40 EM （ 1.1%) 内异症合并恶性肿瘤相对危险性为 1: 1.18 其中卵巢癌、乳腺癌和非何杰金淋巴瘤的相对危险性分别是 1.92 ， 1.27 和 1.79 。内异症恶变率约 1%

多数在卵巢，称 EM 相关的卵巢癌 Endometriosis-Associated Ovarian Cancer (EAOC) 恶变的 80% 以上为 “卵巢巧囊” 少数为卵巢外 EM 相关的癌瘤 Extraovarian Endometriosis-Associated Cancer (EOEAC) 主要是腺癌累及部位依次是：肠道（ 5.2% ）、盆腔（ 3.5%) 、阴道直肠膈 (3.3%) 、阴道 (2.1%) 、剖宫产疤痕 (0.9%) 、外阴及会阴切口 (0.7%) 、膀胱 (0.6%) 、腹股沟 (0.6%) 、脐 (0.3%) 、胸膜 (0.9%) 、输尿管 (0.1%) 、闭孔淋巴结 (0.1%). 内异症相关恶性肿瘤

以子宫内膜样癌和透明细胞癌为主（ 73.2% ）发病年龄较轻（ >55 岁， 32% Vs. 56% ）期别较早（ I 、 II Stage ， 70% Vs. 37% ）预后较好，无瘤生存期较长子宫内膜异位症相关的卵巢癌的特点（ EAOC ）

? 如何认识内异症的恶变及它与癌瘤的密切关系内异症发展中可能存在癌基因或抑癌基因的突变内异症干细胞来源 ?-> 单克隆性、多能分化潜能->恶变倾向内异症合并肿瘤现存的问题子宫内膜异位症是个类肿瘤疾病或良性癌 Endometriosis is “a benign cancer”--- ABC

? 对于不典型内异症（ aEM ） 1998 年 La Grenade & Silverberg 首先提出 aEM 的概念形态上以子宫内膜样腺体的异型性为主要特征内异症合并肿瘤现存的问题不典型内异症可能是癌前病变，或者类似于 “交界性” 或 “过渡状态” 卵巢内异症恶变中，可见核异型性与癌的直接连续或不连续有 DNA 非整倍体细胞群与周围的内异症及卵巢癌有共同的基因异常

? 临床上 EM 的侵袭、转移和复发性乃是恶性肿瘤之临床特征组织形态上，尽管 EM 腺体和间质不是癌，但表现恶性肿瘤的某些形态学特征，如：细胞器增多、纤毛细胞增多变长、腺体易于向子宫肌层深入。内异症合并肿瘤现存的问题典型 EM—aEM—Ca 可能是个过程化生—增生— Ca 是个移行程序 ? 研究内异症恶变之预测和性质评价

? 提高临床诊治警惕性，特别是卵巢内异症内异症合并肿瘤现存的问题临床警戒！——对于诊断卵巢内异囊肿过大，直径 >10cm 或有明显增大的趋势绝经后又复发，疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性腹痛血清 CA125 过高（大于 200U/L ）常规检查标本，必要时送冰冻切片影象学检查，发现卵巢囊肿内有实质性或乳头状结构，或病灶血流丰富

? 提高临床诊治警惕性，特别是卵巢内异症内异症合并肿瘤现存的问题临床警戒！—— 对于处理手术是内异症的基本和首选治疗，特别是腹腔镜手术。不主张“试验性治疗”，特别是“长期” 试验性治疗，特别是绝经期患者。以防贻误病情，漏诊癌瘤对药物治疗的无效，对手术切除子宫和卵巢后的复发，应倍加注意 .

? 卵巢外内异症复发，应警惕 EOEAC 内异症合并肿瘤现存的问题卵巢外的病变，出现与月经有关的症状，应注意鉴别。 CS 、全阴切口之结节处理也要积极，以明确其性质。 EM 患者虽可用 HRT ，但要符合“两高一低” ，并加用孕激素，进行严密监测 ---- 以防 EM 复发和恶变。对药物不敏感，尤其根治性手术后者，尤应注意。

四、特殊部位及类型的内异症前两者较多见，但 DIE 及 OtEM 则具特殊性和难治性 Other Endometriosis, OtEM ： L （肺）﹑ S （瘢痕）【包括 A （腹壁） & P( 会阴 ) 类】其他部位内异症 Deep infiltrating Endometriosis, DIE 深部浸润型内异症 Ovarian Endometriosis, OEM 卵巢型内异症 Peritoneal Endometriosis, PEM 腹膜型内异症

深部浸润型内异症（ DIE ）指 EM 病灶浸润深度≥ 5mm ，绝大部分 DIE 位于后盆腔，如宫骶韧带、子宫直肠窝、阴道直肠隔、阴道穹窿以及结直肠壁，其他部位如输尿管、膀胱 DIE 少见，故焦点集中在后盆腔 DIE 上。 DIE 是当前内异症处理的棘手问题是 2008 年世界内异症大会（ WEC ）的中心议题也是 2009 、 2011 年第三、四届全国内异症及慢性盆腔痛大会的重点论题

DIE 的发病机制苗勒管残迹化生学说 : 以 Donnez 为代表的理论根据 ? 组织学类似腺肌瘤：平滑肌增生，内膜上皮为主、间质少激素受体表达与其他内异症病灶不同，药物反应差 ? 与苗勒管发育相关基因表达提示 DIE 源于宫颈或 V-R 隔经血逆流学说 : 以 Verceli 为代表的理论根据 ? DIE 常伴有子宫直肠窝纤维粘连封闭，形成“假性” R-V-EM ? DIE 患者子宫直肠窝体积明显缩小，深度约变浅 1/3

I 型：阴道直肠隔型 II 型：穹窿型 III 型：阴道 - 直肠型 Adamyan’s 分期： DIE 的临床分期与分型 I 期无阴道侵犯 II 期　阴道侵犯 III 期　侵犯阴道、填满直肠及阴道直肠窝 Ⅳ 期　阴道直肠窝消失，肠壁的侵润 DIE 分型：

诊治最困难的内异症 (10%) ＰＵＭＣＨ提出新的临床分型及其标准总结深部浸润型内异症的病理生理学特点总结深部浸润型内异症的手术和药物治疗效果深部浸润型内异症的分型中线部位侵润阴道穹隆受累直肠壁受累宫旁侵润输尿管积水肾功能丧失子宫神经受压痛经，性交痛，慢性盆腔痛、大便痛，肠痉挛，便秘或者腹泻，周期性便血　 DIE 分型 (PUMCH) 单纯型直肠型穹窿型

各类型之间临床症状有特征性、治疗明显差异性、定义明确、临床操作性好单纯型直肠型穹窿型结肠镜所见结肠镜活检 .

DIE 的诊断问题 ? 腹膜下 DIE ，腹腔镜观察有一定局限联合阴道和直肠检查，对判断病变范围和手术评估很重要 MRI 有助于判断病灶和直肠 - 阴道的关系及侵犯周围器官深度 ? 必要时，膀胱镜、直肠镜检， IVP 和肾血流图更需术前的全面评估，以制定合理的治疗方案，正确估价患者预后。

DIE 的手术问题问题在于： ? 手术方式的选择—— 腹腔镜？开腹？经阴道？联合？手术彻底性 —— 保守？切除肠道 + 肠造瘘？ DIE 的主要治疗方法是手术 DIE 为良性病变，手术宜以改善症状、提高生活质量为目的，注重联合药物的综合治疗。

DIE 的药物治疗问题在于： ? 长期用药才能有效控制疼痛症状全身用药可行性差：副作用显著、价格昂贵尝试新的治疗 DIE 疼痛的药物和方法：如曼月乐环 DIE 的药物治疗主要针对缓解疼痛药物联合手术的个体化、综合治疗方案。

腹腔镜下 DIE 切除手术手术有效率： 95% （文献： 87-96% ）复发率：（文献： 10-15% ）单纯型 5.6% 穹窿型 5.7% 直肠型 7.1% 并发症率： 1.7% ( 文献： 5-10%) DIE 手术治疗的模式切除病灶保留子宫卵巢缓解症状缓解症状保留生育手术微创提高生活质量

其它部位内异症（ OtEM ）对于 OtEM 的报告愈加增多： ? 对相关症状的重视 : 如经期相伴的疼痛和出血（尿血、咯血、便血）提示消化道、呼吸道或泌尿道内异症的可能。剖宫产增加致腹壁瘢痕内异症增加亦不乏会阴切口部位内异症表现具有系统或组织部位病灶特异性

其它部位内异症（ OtEM ）对于 OtEM 的处理： ? 根据 EM 累及的器官组织和侵犯程度，处理应个体化原则是去除病灶、缓解症状（疼痛、出血及特殊部位症状如梗阻）国人病例资源丰富，应有更好的临床总结分析。

--- 罕见类型的内异症国际首次报道内异症恶变肺部内异症脐部横隔内异症膀胱内异症 Leng JH. Int J Gynecol Cancer ， 2006;16(1):432-5 Lang JH 。 Chin Med Sci J ， 2008;23(4):218-23 Leng JH ， Chin Med Sci J ， 2007,22(1):13-16. Lang JH ， J Reprod Med,2008,17(suppl 2):53-55. Lang JH 。 J Reprod Med,2006,15(suppl1 ）： 53-58 . 输尿管内异症

一般认为，经手术和规范药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后，再次出现临床症状且回复到治疗前水平或加重，或再次出现内异症病灶，可视为复发。五、内异症与复发内异症易于复发，但复发的定义又难于界定

? 内异症病灶，无论药物或手术都难保去除殆尽，难以界定“未控”与“复发”。 ? 所谓复发的间隔时间亦未明确，通常指半年。复发的概念尚嫌模糊！五、内异症与复发两个问题，值得探究

病灶未尽（异位病灶），诱因复现 : 在停药或术后的雌激素刺激下，原有残留病灶“复燃”。源头尚在 ( 在位内膜 ) ，病因未除 : 保守性治疗后的新生病灶。故减少复发，重在初始治疗，即尽可能减少和消除病灶；重视药物的持续 , 巩固治疗 ; 重视宫内处置 , 所谓源头治疗。五、内异症与复发

对症止痛效果不佳生育希望渺茫警惕恶变复发的诊断——更容易复发的治疗——更困难再次手术和根治性手术可能终难幸免！五、内异症与复发

International Congresses WORLD ENDOMETRIOSIS SOCIETY(WES) 1986 First Congress, Clermont-Ferrand, France 1989 Second Congress, Houston, Texas 1992 Third Congress, Brussels, Belgium 1994 Fourth Congress, Salvator, Bahia, Brazil 1996 Fifth Congress, Yokohama, Japan 1998 Sixth Congress, Québec City, Canada 2000 Seventh Congress, London, United Kingkom 2002 Eighth Congress, San Diego, U.S.A 2005 Ninth Congress, Maastricht, Netherland 2008 Tenth Congress, Sydney, Austrilia 2011 11th Congress, Montepellie ， France 2014 12th Congress, Mendoza ， Argentina

He who knows endometriosis knows gynecology Sir William Osler

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