Therapie ontwikkeling voor zeldzame ziekten: Onderzoek en zo nog wat
1 like1,008 views
Orphan Café, 27 juni 2013 Prof. dr. Gertjan van Ommen (Leiden University Medical Centre) Bekijk alle presentaties van de Orphan Cafés op: http://www.orphancafe.nl/presentaties/
![29-06-13
5
DMD
First result …L U
M C
27 December, 2007
Ref 1
[..] appear to have no controls for this. The best control would
be a pre-injection biopsy, with quantitation of dystrophin protein
and skipped RT-PCR products relative to the AON-injected muscle.
Ref 2
major problem [..] the omission of controls (untreated muscle,
irrelevant AON or vehicle alone [..]
Ref 3
The authors can not use the word ‘novel’ if there is no pre-
treatment biopsy to show that it is indeed novel
Methods
Design
• 12 patients / 4 sequential groups (3
patients each);
• 5 weekly s.c. injections, escalating dose
(0.5-2.0-4.0-6.0 mg/kg).
Analyses
• Plasma and tissue pharmacokinetic
profile;
• Safety parameters;
• Muscle biopsies at two time-points: RNA
and protein effects;
• CK levels;
• Muscle strength/performance.
• Extension study at 6 mg/kg s.c.
weekly, initiated in all 12 patients
and safety data up to 6 months is
being collected.
• Followed by Phase III 12 months
study (2010).](https://image.slidesharecdn.com/orphancafe27juni2013gertjanvanommen-130703060659-phpapp01/85/Therapie-ontwikkeling-voor-zeldzame-ziekten-Onderzoek-en-zo-nog-wat-5-320.jpg)
![Custos doa acidentes[1]](https://cdn.slidesharecdn.com/ss_thumbnails/custosdoaacidentes1-120310170505-phpapp02-thumbnail.jpg?width=560&fit=bounds)
More Related Content
Similar to Therapie ontwikkeling voor zeldzame ziekten: Onderzoek en zo nog wat (20)
More from Dutch Orphan Drug Network (20)
Therapie ontwikkeling voor zeldzame ziekten: Onderzoek en zo nog wat
- 1. 29-06-13 1 Therapie ontwikkeling voor zeldzame ziekten: Onderzoek en zo nog wat Orphan Cafe Utrecht 27 Juni 2013 Prof dr Gertjan van Ommen Centre for Medical Systems Biology Leiden University Medical Centre Human and Clinical Genetics DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY Most frequent lethal childhood disease • X-chromosomal, 1:5000 male newborns • Defects in dystrophin gene (del/dup/mut) • Largest gene in genome: 2.5 Mb, 79 exons - Out-of-frame deletions, duplications - Stop and splice mutations. Leiden University Medical Center - Human and Clinical Genetics - J. van Deutekom, A. Aartsma-Rus L U M C Leiden University Medical Center - Human and Clinical Genetics - J. van Deutekom, A. Aartsma-Rus L U M C
- 2. 29-06-13 2 F-actin dystrophin membrane • in-frame transcript • Partially to largely functional dystrophin Becker ● out-of-frame transcript ● Dysfunctional and unstable dystrophin Duchenne Leiden University Medical Center - Human and Clinical Genetics - J. van Deutekom, A. Aartsma-Rus L U M C
- 3. 29-06-13 3 intronexon 49 exon 51 exon 52intron = pre- mRNA Transcription Splicing exon 49 = mRNA reading frame OK = protein Translation antisense oligo DMD = DNAintronexon 49 exon 51 exon 52intron Deletion exon 50 exon 52 Leiden University Medical Center - Human and Clinical Genetics - J. van Deutekom, A. Aartsma-Rus L U M C DL 50685.1: deletion exon 48-50 (51 skip) 5247 525147 -- 51-1 -RT 52 51 47 Mandys (ex 31-32) Dys2 (ex 77-79) HCDL 50685.1 - + Leiden University Medical Center – Afd Humane Genetica L U MC Size marker 2000
- 4. 29-06-13 4 DL 50685.1: deletion exon 48-50 (51 skip) 5247 525147 -- 51-1 -RT 52 51 47 Mandys (ex 31-32) Dys2 (ex 77-79) HCDL 50685.1 - + Leiden University Medical Center – Afd Humane Genetica GJB van Ommen, JCT van Deutekom, A.Artsma-Rus L U MC Size marker Annemieke Aartsma-RusDepartment of Human Genetics 14 The mdx mouse (0% dystrophin) • Less severe than DMD • Muscle is dystrophic, CK elevated • Very efficient regeneration • Muscle function impaired L U M C Department of Neurology - Jan Verschuuren, Chiara Straathof Depts of Human and Clinical Genetics – Judith van Deutekom et al. Prosensa BV – Gerard Platenburg et al Development clinical protocol Human and Clinical Genetics AON injection
- 5. 29-06-13 5 DMD First result …L U M C 27 December, 2007 Ref 1 [..] appear to have no controls for this. The best control would be a pre-injection biopsy, with quantitation of dystrophin protein and skipped RT-PCR products relative to the AON-injected muscle. Ref 2 major problem [..] the omission of controls (untreated muscle, irrelevant AON or vehicle alone [..] Ref 3 The authors can not use the word ‘novel’ if there is no pre- treatment biopsy to show that it is indeed novel Methods Design • 12 patients / 4 sequential groups (3 patients each); • 5 weekly s.c. injections, escalating dose (0.5-2.0-4.0-6.0 mg/kg). Analyses • Plasma and tissue pharmacokinetic profile; • Safety parameters; • Muscle biopsies at two time-points: RNA and protein effects; • CK levels; • Muscle strength/performance. • Extension study at 6 mg/kg s.c. weekly, initiated in all 12 patients and safety data up to 6 months is being collected. • Followed by Phase III 12 months study (2010).
- 6. 29-06-13 6 L U M C Department of Neurology - Jan Verschuuren, Chiara Straathof Depts of Human and Clinical Genetics – Judith van Deutekom et al. Prosensa BV – Gerard Platenburg et al Development clinical protocol EU guidelines: Non-therapeutic clinical research with minors: “the burden must be minimalized” The Netherlands Law: “the risk must be negligible and the burden must be minimal“ DosePre-Treatment *Revertant Fiber * Stable Dystrophin was detected in All Treated Samples and Dose Response Observed .. 2003 .. 2009
- 7. 29-06-13 7 G.McDonald Poster TREAT NMD Brussels Nov 2009 PRO-051 subjects + controls March 23, 2011
- 8. 29-06-13 8 29 Weeks in extension study Percentageofbaseline 11.9 13.6 10.7 10.2 13.0 14.7 12.6 Numbers on lines are ages of boys in years at Week 141 intermittent treatment 8w on 4 w off PRO051-02 / DMD114673 Efficacy A Phase II, Double-Blind, Exploratory, Parallel Group, Placebo- Controlled Clinical Study to Assess Two Dosing Regimens of GSK2402968 for Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics in Ambulant Subjects with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD114117 – GSK/Prosensa) 11 april 2013 - Cold Spring Harbor Meeting on RNA and Oligonucleotide therapeutics John E Kraus, Claire Wardell, Katie Rolfe, Joanna Nakielny, Naashika Quarcoo, Lia Liefaard, Steve Hood, Allison Morgan, Afrodite Lourbakos, Sjef de Kimpe, Rosamund Wilson, Giles Campion GlaxoSmithKline, R&D, Research Triangle Park, NC, 27709, Prosensa, R&D, Leiden, 2333 CH, Netherlands Primary Endpoint: Change from Baseline (95% CI) in 6MWD (m), ITT Population Visit Comparison Treatment Difference P-value Week 25 (Primary) Weekly vs Placebo 35.09 0.014 Intermittent vs Placebo 3.51 0.801 Week 49 (Secondary) Weekly vs Placebo 35.84 0.051 Intermittent vs Placebo 27.08 0.147
- 9. 29-06-13 9 Besides DMD… • Move proteins around (skip localization signals) • RESEARCH TOOL • Reduce proteins (skip frameshifting exons) • Target trinucleotide repeat diseases (HD, SCA) • Reconstructing proteins Bridging common and rare disease Common to rare Splitting up of fields in rarer subclasses More homogeneous subgroups: • Smaller, cheaper, shorter trials • Longer cost recovery period under patent è Large biobanks needed for recruitment of small subgroups Rare to common Excellent human models for therapy development: - one knows what one should see when it works ! - extended use later Therapy business models more viable than thought Next gen sequencing causes rapid advances, new therapies è Large, well-informed and organized patient constituency 35 • Ar$kel 4 – Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeGijd van achHen jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn. WMO 1998 36 • Ar$kel 4 – Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeGijd van achHen jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn. MinVWS: Wijziging WMO Concept maart 2012 (Standpuntsbrief maart 2011)
- 10. 29-06-13 10 37 • Ar$kel 3 • De ingevolge arKkel 2 bevoegde commissie kan slechts een posiKef oordeel over een onderzoeksprotocol geven, indien: – (..) – de bezwaren of de risico’s voor de proefpersoon ten hoogste in geringe mate meer dan minimaal zijn, in het geval van wetenschappelijk onderzoek dat niet aan de betrokken proefpersoon zelf ten goede kan komen, met proefpersonen die de leeGijd van achHen jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen terzake; MinVWS: Wijziging WMO, def. voorstel dec 2012 38 39 Bedenkelijk is ook dat in de huidige MvT ten onrechte de indruk wordt gewekt dat patiëntenverenigingen, behandelaars en ontwikkelaars zich achter de huidige wetswijziging hebben gesteld. Dat is allerminst het geval, integendeel, er is alom teleurstelling en onbegrip over deze ontwikkeling – en verontwaardiging over deze misleidende voorstelling van zaken: de instemming betrof het eerdere wetsvoorstel dd 7 maart 2012, waar nu bijna niets van over is. Het is mij bekend dat meerdere betrokken partijen de Tweede Kamer hier ook zelf over benaderen en ik sluit mij hierbij volmondig aan bij dit protest. Het aannemen van het huidige concept wetswijziging zou het isolement continueren van Nederland in Europa op het gebied van ontwikkeling van nieuwe therapieën voor kinderziekten – economisch een sterk groeigebied in de LifeSciences. Dit isolement zal nog verergeren in het licht van op handen zijnde verdere verruiming van de Europese regelgeving, zie (1). 40 • 45 CFR 46.406 -‐ Research involving greater than minimal risk and no prospect of direct benefit to the individual child subjects involved in the research, but likely to yield generalizable knowledge about the subject's disorder or condi$on. • In order to approve research in this category, the IRB must make the following determina$ons: • (...) • the risk of the research represents a minor increase over minimal risk; 1.`“ten hoogste in geringe mate meer dan minimaal” =X= “a minor increase over minimal” 2. BOVENDIEN: Volgens de VWS ambtenaar die dit in portefeuille hee;, Jim Terwiel, zou dit overeenstemmen (mi. niet) met de regulaBe in de VS: US Legislation – ‘Art 406’
- 11. 29-06-13 11 41 • 45 CFR 46.407 B Research that the IRB believes does not meet the condi$ons of 45 CFR 46.404, 46.405, or 46.406, but finds that the research presents a reasonable opportunity to further the understanding, preven$on, or allevia$on of a serious problem affec$ng the health or welfare of children... • kan nog steeds van de HHS toestemming krijgen als • the research presents a reasonable opportunity to further the understanding, prevenKon, or alleviaBon of a serious problem affecKng the health or welfare of children; dat is ook niet het laatste woord: US Legislation – ‘Art 407’: 42 Amendement Tellegen-Dijkstra 30-5-2013 43 • Met dit amendement vervalt de in het voorstel van wet opgenomen bovengrens (die ertoe strekt dat de bezwaren en de risico’s voor de minderjarige of anderszins wilsonbekwame proefpersoon die wordt betrokken bij niet-‐ therapeuKsch medisch-‐wetenschappelijk onderzoek ten hoogste in geringe mate meer dan minimaal mag zijn). • Daarnaast voorziet dit amendement erin dat aan arKkel 3 een nieuw tweede lid wordt toegevoegd dat een basis bevat om bij algemene maatregel van bestuur nadere regels te stellen ten aanzien van de afweging, bedoeld in arKkel 3, eerste lid, onder c. Met de toevoeging van een nieuw derde lid wordt geregeld dat een dergelijke AMvB voorgehangen wordt bij het parlement. • Indiener wil hiermee zeker stellen dat de wet aansluit bij de noodzaak tot verruiming voor (geneesmiddelen) onderzoek bij de doelgroep, zoals bepleit door de pa$ënten-‐ en beroepsorganisa$es, en aansluit bij de conclusies van de op dit onderwerp ingestelde Commissie Doek. O.C. Tellegen, P. Dijkstra Amendement Tellegen-Dijkstra 30-5-2013 44
- 12. 29-06-13 12 LEIDEN Human Genetics Johan den Dunnen Annemieke Aartsma Hans Heemskerk Christa Tanganyika-de Winter Laura van Vliet Maaike van Putten Margriet Hulsker Ingrid Verhaart Marcel Veltrop Isabella Gazzoli Pietro Spitali Peter-Bram ‘t Hoen Willem Hoogaars Sharm Alagaratnam Dwi Kemaladewi Nisha Verwey Sjef Verbeek Seda Yilmaz Willeke van Roon Melvin Evers Prosensa Judith van Deutekom Anneke Janson Roelck Couperus Sjef de Kimpe Giles Campion Hans Schikan / Gerard Platenburg UZ Leuven Nathalie Goemans University Gothenburg Mar Tulinius LUMC Neurology Jan Verschuuren Janneke van Bergen LUMC Clinical Genetics Saskia Lesnik Ieke Ginjaar Bert Bakker Martijn Breuning LUMC Mol Cell Biology Peter ten Dijke