�ݺ�ߣ

BOLESTI PLUĆA IZAZVANE LEKOVIMA dr V esna Veljković

Bolesti pluća izazvane l ekovima D RUG I NDUCED L UNG D ISEASE DILD DILD predstavljaju hetrogenu grupu bolesti koje se razlikuju po patofiziologiji, kliničkoj slici i prognozi .

UVOD Neželjene reakcije lekova su va žan uzrok morbiditeta i mortaliteta uzrok 5% svih hospitalizacija i 0,3% smrti u bolničkim uslovima Lekovima izazvane bolesti pluća su najčešća jatrogena oštećenja 1880.god . Osle je prvi opisao edem pluća izazvan heroinom 1972.god. objavljeno 19 lekova koji mogu da izazovu bolesti pluća Danas je poznato više od 3 8 0 lekova

EPIDEMIOLOGIJA Učestalost DILD je u stalnom porastu. Realn a učestalost je potcenjena iz više razloga : Ne postoje specifi čni Dg testovi Mnoge lekove koji izazivaju DILD propisuju lekari drugih specijalnosti Kod onkoloških pacijenata, gde su DILD česte , Dg je često nemoguće postaviti Procena učestalosti DILD zahteva sistemsko prijavljivanje neželjenih efekata lekova centralizovanoj agenciji za monitoring lekova , kao i sistem izveštavanja širom Evrope.

FAKTORI RIZIKA Faktori rizika za nastanak DILD zavise i od domaćina i od leka Starosna dob Pol Rasa Ranija respiratorna reakcija na neki lek Osnovno oboljenja zbog kojeg je lek i ordiniran Osnovno plućno oboljenje P ridru žene bolesti Mehanizmi aktivacije i detoksikacije lekova i hemikalija Faktori radne sredine Kombinovana Th RT Kiseonična Th Kumulativne doze

MORBIDITET I MORTALITET Neprepoznavanje DILD može dovesti do značajnog morbiditeta i mortaliteta . Mortalitet kod amiodaron pneumonitisa je 10% Ukupna stopa bleomicin plućne toksičnosti 10%; sa smrtnim ishodom u 1-2% slučajeva. Mortalitet kod ciklofosfamidom indukovana plućne fibroze ~ 50% Oko 7% bolesnika sa MTX-izazvanom hipersenzitivnom reakcijom razviće hroničnu fibrozu, a 8% umre od progresivne respiratorne insuficijencije Incidenca busulfanom indukovane plućne fibroze je 4-5%, a stopa mortaliteta u rasponu od 50-80% Mortalitet kod Carmustin plućnu fibroz e ~ 90%

PATOFIZIOLOGIJA Plućna toxičnost izazvana lekovima može biti posledica različitih mehanizama : Oxidativni stres Oštećenje plućne vaskulature Taloženje fosfolipida unutar ćelija Imunološka oštećenja pluća Depresija CNS Direktni toxični efekat

ETIOLOGIJA Lekovi Biomolekuli Prirodni proizvodi

Lekovi antikonvulzivi, antipsihotici, antidepresivi antiinflamatorni lekovi Antimetabolici antimikrobni lekovi modifikatori biološkog odgovora kardiovaskularni lekovi hemoterapeutici i imunosupresivi kontrastna sredstva i i.v.supstance ilegalne droge ostali agensi

Biomolekuli Interferoni (sarkoidoza, BOOP) Imunoglobulini i anti-thymocite globulin (ILD;NCEP) M odulatori rasta, oslobadjanja i sazrevanja krvnih ćelija ili progenitora, (ILD; ARDS) Transfuzije (transfusion related lung injury syndrome- TRALI sy) Novi oblici plućnih komplikacija opisani su nakon transplantacije stem ćelija .

Prirodni proizvodi Biljke Sauropus androgynus („sladak list ili „zvezdasti ogrozd“ ) Teuricium chamaedrys (germander) aristolohična kiselina nadjena u biljkama Aristolochea i Asarum (Kina) extrakt biljke ephedre Dijetetski suplementi

KLINIČKI SINDROMI DILD se najčešće manifestuju kao skup simptoma i radioloških promena . U ve ć ini slu č ajeva plućna reakcija u DILD je ograničena na pluća, ili pluća i jetru, ali može biti i deo generalizovanog i sistemskog sy

KLINIČKI SINDROMI Nekardiogeni edem pluća (NCEP) Alveolarna hipoventilacija Hipersenzitivna reakcija BOOP Intersticijalni pneumonitis Bronhospazam P leur alni i medijastinalni poremećaji Lekovima izazvan SLE Plućna vaskularna bolest Respiratorna insuficijencija Neuobičajene plućne komplikacije

Nekardiogeni edem pluća Istovremeno prisustvo h i poksemje i bilateralnih alveolarnih infiltrata u odsustvu disfunkcije levog srca upućuje na NCEP Patofiziološki mehanizmi: Oštećenje kapilarnog endotela Depresija CNS (neurogeni edem) Kliničke karakteristike : akutni početak sa tahipnejom , dispnejom, tahikardijom, hipoksemijom difuzni pukoti auskultatorno Rtg : paperjas t i infiltrati

Nekardiogeni edem pluća Mitomycin-C Phenothiazines Protamine Sulfasalazine Tocolytic agents Tricyclics Tumor necrosis factor Vinca alkaloids (with mitomycin Beta mime tic (terbutaline , ritodrine) Chlordiazepoxide Cocaine Cytarabine Ethiodized oil Gemcitabine Heroin Hydrochlorothiazide Methadone Lekovi koji mogu izazvati nekardiogeni edem pluća Tabela 1

Alveolarna hipoventilacija Uzroci: P rekomern a sedacij a narkoticima Sredstva koja izazivaju neuromuskularnu blokadu Sredstva koja izazivaju miopatiju

Hipersenzitivna reakcija Rezultat interakcije izmedju farmakološkog agensa i imunog sistema Udruže na je sa plućnim infiltratima i eosinofilijom (PIE sy) A kutn i oblik: Löflerov sy (kašalj, dispneja, groznica, osip, periferna eozinofilija, migrirajući infiltrati) Hronični oblik PIE sy : hronična eosinofilna pneumonija ( neproduktivni kašalj; ↑Tt;↓TT) Rtg: periferni, mrljasti infiltrati PFT : ↓FVC; ↓DLCO BAL : › 25% eosinofila Naj češći uzročnici : nitrofurantoin i metotrexat

Pneumonija u organizaciji sa obliterišućim bronhiolitisom Rtg : mrljasta polja konsolidcije, slika „mutnog stakla“ili nodularne senke, kao i proširene bronhiole istanjenih zidova. Morfološke promene : poput onih koje se vidjaju u idopatskoj BOOP Lekovi koji su udruženi sa pojavom BOOP dati su u tabeli 2

Pneumonija u organizaciji sa obliterišućim bronhiolitisom Amiodarone Bleomycin Cocaine Cyclophosphamide Methotrexate Mitomycin-C Penicillamine Radiation Sulfasalazine Tetracycline, minocycline Pneumonija u organizaciji sa obliterišućim bronhiolitisom Tabela 2

Standard nonenhanced axial thoracic CT scan shows left lower lobe consolidation with some loss of volume and an air bronchogram. Transbronchial lung biopsy confirmed the diagnosis of BOOP.

Pneumonija u organizaciji sa obliterišućim bronhiolitisom-PH nalaz

Intersticijalni pneumonitis N ajčešća manifestacija DILD . M ože se javiti nakon nekoliko dana do nekoliko godina u odnosu na lečenje. Akutni pneumonitis ( podseća na NCEP) H roničn a form a (kašalj, dispneja, maljičasti prsti, ↓ TT) Fizikalni nalaz : pukoti Rtg : retikularni infiltrati HRCT : retikularna intersticijalna šara koja progredira u fibrozne promene PFT : restriktivni poremećaj ( ↓FVC ; ↓TLC ; ↓DLCO ) Težina bolesti varijabilna: od blagih simoptoma i slabo definisanih plućnih senki do ekstenzivnih konsolidacija i RI Najčešći uzročnici : bleomycin i amidaron

interstitial pneumonitis or idiopathic pulmonary fibrosisthe , the lung architecture is completely destroyed .

Intersticijalni pneumonitis Methadone Methotrexate Methylphenidate Methysergide Mineral oil Nitrofurantoin Nitrosoureas Procarbazine Silicone Tocainide Vinca alkaloids (with mitomycin ) Amiodaron Amphotericin B Bleomycin Busulfan Carbamazepine Chlorambucil Cocaine Cyclophosphamide Diphenylhydantoin Flecainide Heroin Melphalan Lekovi koji mogu izazvati intersticijalni pneumonitis Tabela 3

B ronhospazam Javlja se ubrzo nakon primene leka (20min.-3h) Česti uzroci : NSAIL i β-blokeri. Aspirin izaziva bronhospazam u oko 4% astmatičnih pacijenata Može dovesti do smrti aspirin-senzitivnih osoba sa astmom Kod osoba sa BA i nazalnom polipozom incidenca se kreće i do 75% Bronhospazam kao komplikacija DILD se mora razmotriti kod svakog astmatičnog pacijent a koji uzima bilo koji lek. Tabela 4 pokazuje lekove koji mogu biti uzrok pogoršanja bronhospazma .

Akutni bronhospazam Dipiyridamole Protamine Hydrocortisone Cocaine Nebuliyedpentamidine, beclomethasone, propellants Propafenon Vinblastine Nitrofurantoin (acute) Acetilsalicilna kiselina NSAIL IL-2 Βeta-blokatori Lekovi koji mogu pogorešati bronhospazam Tabela 4

Lekovima izazvan SLE Pluća i pleura su zahvaćeni u 50-70% slučajeva lekovima izazvanog SLE: pleuralna efuzija sa ili bez pleuralnog bola difuzni intersticijalni pneumonitis alveolarni infiltrati Komplement i IC su normalni U 95% pozitivna antihistonska At pozitivna su ANAs U više od 90% uzročni lekovi su prokainamid, isoniasid, hydralazin i diphenylhydantoin.

Plućn e vaskularn e bolest i Lekovi izazvane plućne vaskularne bolesti mogu se klinički manifestovati kao: vensk a tromboembolij a plućn a hipertenzij a v askulitis plućn a veno-okluzivn a bolest alveolarna hemoragija

Pleuralni i medijastinalni poremećaji Pleuralni izliv *u sklopu hipersenzitivne reakcije *u sklopu lekovima izazvanog SLE Pneumothorax (sistemska CHT;ilegalne droge) Hemothorax (antikoagulantna Th) Medijastinalna lipomatoza (KS) Medijastinalna adenopatija ; “pseudosarcoidosis” (bleomycin,MTX)

Neuobi č ajene plu ć ne komplikacije Javljaju se u dovoljnoj incidenci da je bilo moguće pretpostaviti da nisu slučajnost. Alveolarna proteinoza Plućna veno-okluzivna bolest Pneumothorax

DIJAGNOZA Dijagnoza se postavlja na osnovu: anamnestičkih podataka kliničke slike dijagnostičkih testova isključivanjem drugih uzroka DILD nemaju patognomonične kliničke, laboratorijske, fizičke, radiološke ili histološke nalaze .

Dijagnostički testovi Laboratorijske analize (KKS; Imunološko - serološka ispitivanja ) Rtg grudnog koša (foklane i difuzne alveolarne senke; difuzne intersticijalne senke;nodularne senke) HRCT PFT ABS 6-MWT E KG Pregled sputuma Fiberoptička bronhoskopija sa BAL Biopsija pluća (otvorena biopsija pluća ili VATS) PH

Diferencijalna dijagnoza A RDS Alveolarna proteinos a Hipersenzitivni pneumonitis Ca pluća Edem pluća Bolesti vezivnog tkiva udružene sa ILD PTE Primarna plućna hipertenzija Infekcije pluća Sy plućnog vaskulitisa Difuzne plućne bolesti Kongestivna srčana slabost Profesionalne bolesti

TERAPIJA P rekid primene uzročnog leka S uportivne mere Medikamentozna Th (Prednison 0,5-1mg/kgTT/day) Opšte mere podrške podrazumevaju: Prestanak pušenja Kontrola osnovn e bolesti pl uća Brzo lečenje konkomitentn e respiratorn e infekcij e

KOMPLIKACIJE Plućna fibroza Respiratorna insuficijencija koja zahteva mehaničku ventilacij u Plućna embolija Plućna hipertenzija Pneumotoraks Povećana incidenc a zapaljenja pluća

PROGNOZA Z avisi kako od vrste leka tako i od težine bolesti pluća . Akutne epizode DILD obično se povlače 24-48 sati nakon prestanka primene leka . Za hroničn e s y je potrebno više vremena

FOLLOW-UP Ambulantno lečenje p acijenti sa DILD se obično leče u ambulantnim uslovima. Bolničko lečenje u slučaju k omplikacij a DILD . Bolnicka & Ambulantna medikamentozna Th većina pacijenata zahteva KS terapiju bez obzira da li se leče bolnički ili ambulantno K ontroln i pregled i u početku 1x mesečno. Nakon toga, na 3-6 mesec i. P raćenje toka bolesti PFTs (posebno DLCO), 6-MWT, i Rtg grudnog koša

PREVENCIJA Mere prevencije su: pažljiv izbor pacijenata lečenje ili stabilizacija osnovne bolesti pluća prepoznavanje faktora rizika e dukacija pacijenta

Hemoterapeutici U oko 10% pacijenata na CHT mogu se naći neželjene plućne reakcije. Hemoterapeutici mogu izvati 4 glavna oblika plućne reakcije: Intersticijalni pneumonitis i fibroza Hipersenzitivna reakcija ARDS BOOP

Pacijentkinja , 47 godina, sa hipersenzitivnom reakcijom. Zbog Hodgkinove bolesti bila je na terapiji bleomicinom. HRC T: bilateralne senke poput mutnog stakla i nejasno ograničene centrilobularne nodularne senke (strelice). Dif.Dg. oportunističke infekcije, toksični efekat lekova, plućna hemoragija Dg. otvoren a biopsijo a pluća .

Muškarac , 58 god. sa BOOP. Zbog multilpog mieloma pacijent je bio na kombinovanoj terapiji busulfan plus ciklofasfamid.HRC T: periferna polja konsolidacije. Zabeležena je upadljiva levostrana predominacija. Dif.Dg.bakterijska ili gljivična pneumonija i neželjena reakcija lekova. Dg postavljena biopsijom pluća.

ANTIINFLAMATORNI LEKOVI A cetilsaliciln a kiselin a NSAIL M ethotrexat Penicillamin Zlato

Salicilati Klini č ki sindromi: NCEP Aspirinom indukovana astma ( AIA) *Patogeneza : ↑ pro dukcija jakih inflamatornih i bronhokonstriktornih leukotrijena ( LTC4, LTD4 i LTE4 ) * Incidenca: < od 1% kod zdravih; do 20% kod pacijenata sa astmom * Pacijenti sa AIA obično pokazuju preosetljivost na aspirin u 3. ili 4. deceniji života. Samterova trijada -aspirinska trijada ( Samter i Beers ) obuhvata astmu, nazalnu polipozu i preosetljivost na aspirin. Incidenca kod osoba sa astmom: oko 4%. Simptomi ( crvenilo lica, konjuktivitis, wheezing, gastrointestinalne tegobe, angioedem) se javljaju nakon nekoliko min. do nekoliko sati

NSAIL Klinički sindromi: Sindrom akutne preosetljivosti Sindrom akutnog bronhospazma.

Methotrexat Incidenca plućne toksičnosti varira od 0.3-12% Ukupna stopa smrtnosti 15% Klinički sindromi : Nespecifična i ntersticijalna pneumonija (NSIP) BOOP NCPE Non-Hodgkin (B-cell) limfom oportunističke infekcije (na pr. Histoplasma, Nocardia, Legionlla, CMV ) akutni intersticijalni pneumonitis ( ›11%pacijenata) astma

Pacijent star 52 god. sa hipersenzitivnom reakcijom. Zbog RA bio na Th metotreksatom. HRCT: nejasno ograničene centrilobularne nodularne senke (strelice) i ekstenzivna polja atenuacije „mutnog stakla“. Dif.Dg. intersticijalni pneumonitis u sklopu RA, oportunistička infekcija i neželjeni efekat lekova. Dg. otvorena biopsija pluća .

KARDIOVASKULARNI LEKOVI Antiaritmici ACE inhibitori Β eta -blokatori Antiaritmik koji najčešče prouzrokuje oboljenje pluća jeste amiodaron

Amiodaron I zaziva mnoge dugotrajne multiorganske sekvele Oko 6% pacijenata koji uzimaju amiodaron, 2 ili više meseca, u prosečnoj dnevnoj dozi od ≥400 mg, razviće plućnu toxičnost Oblici plućne toxičnosti: hronični intersticijalni pneumonitis BOOP ARDS (24-72 h nakon hirurške intervencije) solitarne plućne (tumorolike) senke.

Amiodaron R tg: difuzni intersticijalni i alveolarni mrljasti infiltrati Ređe :izolovana pleuralna efuzija; solitarne nodularne senke koje mogu da ekskaviraju. CT bez kontrasta PFT:restrikija i ↓ DLCO Bronhoskopija sa BAL-om i biopsijom :akumulacija penušavih makrofaga u alveolarnim prostorima, ćelijska hiperplazija tip II i fibroza

Muškarac, star 60 godina. HRCT : visoka atenuacija usled toksičnosti amidarona. (Jetra ima podjednaku atenuaciju). Ovo jeste marker za izloženost amiodaronu, ali ne i njegovu toksičnost .

Pacijent star 70 godina, sa BOOP. Zbog poremećja srčanog ritma bio je na Th amiodaronom. HRCT: bilateralne senke poput „mutnog stakla“ i polja konsolidacije. Dif.Dg. pneumonia, edem pluća, neželjena reakcija leka. Dg: biopsija pluća.

Angiotenzin-konvertujući enzim (ACE) inhibitori U 3-20% pacijenata ACE inhibitori izazivaju suv, perzistentan i često noćni kašalj Kašalj se javlja kod svih ACE inhibitora Javlja se nekoliko meseci nakon početka Th (može početi i ranije, odmah po uzimanju prve doze, ali i nakon godinu dana) Kašalj se češće javlja kod žena, u odnosu 2:1 Posledica je lekovima izazvane BHR Kašalj se značajno smanjuje unutar 3 dana,a potpuno povlači unutar 10 dana od prestanka Th.

Beta-blokeri M ogu da izazovu bronhospazam kod pacijenata sa astmom ili HOBP-om Esmolol ( Brevibloc ) je lek izbora za kritično obolel e pacijent e sa astmom ili HOBP koji zahtevaju beta blokator (Beta 1 selektivnosti i izuzetno krat ak živo t, 9min .) O ftalmološki beta-blokatori ( timolol ) , uzrok su većeg broja smrtnih slučajeva usled pogoršanja HOBP i ast me.

ANTIBIOTICI Nitrofurantoin Amfotericin B Sulfonamidi Sulfosalazin Klinički sindromi: Intersticijalni pneumonitis i fibroza BOOP ARDS Hipersenzitivna reakcija

Nitrofurantoin A ntibiotik koji je najčešće udružen sa oštećenjem pluća . Incidenca ‹ 1% K liničk i sindrom i : Akutni * razvija se u roku od nekoliko sati do nekoliko dana Hronični * nakon više nedelja do više godina od prekida Th

Pacijentkinja , 74 godina , sa intersticijalnom fibrozom. Zbog rekutrentnih urinarnih infekcija pacijentkinja je bila na terapiji nitrofurantoinom. HRCT : bazalne subpleuralne retikularne senke i senke poput „mutnog stakla“. Dif.Dg. pneumonia, neželjene reakcije lekova, drug e intersticijalne bole s ti pluća. Dg . postavljena otvoren a biopsij a pluća

OSTALI LEKOVI Supresori apetita udruženi sa primarnom i sekundarnom plućnom hipertenzijom Deksfenilfluramin i fenfluramin, suprimiraju apetit kao agonisti 5-HT receptora u CNS -u Izbačeni iz upotrebe (1997) zbog nekoliko smrtnih ishoda i fibroze plućnih zalistaka.

Ostali lekovi: Phenytoin često korišćeni antikonvulziv Fenitoin hipersenzitivna reakcija je relativno retka DILD sa incidencom koja se kreće od 1 na 1000 do 1 na 10000 Ovaj sy se opisuje kao DRESS Syndrome ( D rug R ash with E osinophilia and S ystemic S ymptoms) S indrom je poznat od 1959.godine Termin DRESS sy se pojavio u literaturi 1996 Sinonimi: HHS (Hypersensitivity Syndrome), AHS (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome), DIHS (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome), DIDMOHS (Drug-Induced Delayed Multiorgan Hypersensitivity Syndrome), and Drug-Induced Pseudolymphoma

DRESS syndrome Ozbiljna reakcija na lek koja se karakteriše odloženim početkom DRESS sy obuhvata: ↑ Tt inflamaciju unutrašnjih organa l imfadenopatiju sistemske bolesti karakteristične hematološke poremećaje ( eozinofilija, trombocitopenija i atipična limfocitoza ) . Rtg : mešovit i alveolarn i i intersticijaln i infiltrat i Bronhoskopija i BAL : predominancij a Ly i Eos B iopsija pluća : kapilaritis S topa smrtnosti je oko 10%.

DRESS syndrome Sulfonamides Allopurinol Modafinil (analeptic) Dapsone (Th lepre i malarije Phenobarbitol Carbamazepine Phenytoin Lamotrigine (Lamictal) Minocycline Najčešći uzročnici DRESS sy Tabela 5

Skleroterapija varikoziteta jednjaka Na Rtg grudnog koša, nakon intervencije, promene se vidjaju u oko 85% slučajeva (Klinika Mayo) Promene podrazumevaju : pleuralnu efuziju (27% slućajeva) proširenje medijastinuma (35%) atelaktazu (12%) i plućne infiltrate (9%). Incidenca ARDS-a je manja od 1%, ali je rizik za nastanak ARDS-a nepredvidljiv.

ILEGALNE DROGE Talk Talkoza ( talk plućna granulomatoza, talk pneumokonioza, „iv drug abuser lung“). Rtg : difuzne mikronodularne promene, koje se razvijaju u nodularne konglomerate, prvenstveno u gornjim partijama U donjim lobusima bulozne formacije koje mogu dovesti do pneumothoraxa. HRCT: difuzne mikronodularne promene

Talkoza Klinička slika : kašalj, kratak dah i ponekad hemoptizije. PFT : u početku kombinovani poremećaj, koji sa razvojem hiperinflacije postaje pretežno opstruktivni. Biopsija pluća : nekazeificirajuć i granulom i Fundoskopija: opstrukcije malih arteriola i kapilara česticama. T h: KS per os i/ili IKS u visokim dozama .

27-godišnja pacijentkinja, i.v. narkoman, sa talkozom .

Kokain „ Crack cocaine lung disease“ ili „ crack lung“ je poseban klinički sy. BAL: ↑ nivo Fe i ↑ nivo ferit ina Ostale manifestacije kokainom izazvane plućne bolesti : edem pluća alveolarna hemoragija akutna hipersenzitivna reakcija .

ILEGALNE DROGE Opijati sindrom alveolarne hipoventilacije edem pluća intoxikacija opijatima je često udru ž ena sa aspiracionom pneumonitisom ili pneumonijom .

ZAKLJUČAK DILD predstavljaju heterogenu grupu bolesti sa različitim manifestacijama. Razlozi zašto neki lekovi mogu da izazovu različite oblike DILD i zašto će se kod pojedinih pacijenata javiti DILD,a kod nekih ne, i dalje ostaju nepoznat i. Na Dg DILD treba posumjati kod svakog pacijenta koji koristi jedan ili više lekova za koje se zna da mogu da izazovu oštećenje pluća i kod kojeg postoji radiološki nalaz koji upućuje na intersticijalni pneumonitis i fibrozu, hipersenzitivnu reakciju, ARDS ili BOOP .

U budućnosti... U cilju poboljšanja trenutnog znanja o DILD potrebno je : redefinisati i ujednačiti Dg kriterijume za sve oblike DILD u svim zemljama obezbediti pomoć u razvoju sistema za monitoring lekova u vezi sa nadležnim agencijama bilo u zemlji ili Evropi prikupljanje podataka o faktorima rizika procena dugoročnih posledica respiratornih bolesti izazvanih lekovima u cilju boljeg upoznavanja pulmologa za njihovo prepoznavanje i lečenje, kao i za praćenje pacijenata. Sa ovim podacima, boljim razumevanjem i boljom prevencijom,trebalo bi očekivati da se smanji težina plućnih bolesti izazvanih lekovima.

HVALA NA PA Ž��!

�ݺ�ߣ

DILD

Recommended

More Related Content

Similar to DILD (7)

DILD