ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

Получение радионуклидов и РФП для ПЭТ. Методы синтеза 6–18F–L–ДОФА. Лекция 6, Красикова Р.Н.

•
•
A
Alex_Zadorin
1 of 17
Downloaded 47 times
Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) Р.Н. Красикова Зав. лаб. радиохимии ФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ Курс лекций в рамках подготовки ПЭТ радиохимиков МГУ май 2013 г. 1
Лекция Методы синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА 2
6-18F-фтор-L-ДОФА • 6-18F-L-ФДОФА, фторированный аналог L-ДОФА, предшественника нейротрансмиттера дофамина; • входит в число важнейших ПЭТ радиотрейсеров для изучения дофаминергической системы; • ПЭТ исследование с 6-18F-L-ФДОФА дает количественную информацию о плотности дофаминергических нейронов, крайне необходимую для диагностики и выбора тактики лечения болезни Паркинсона и других поражений дофаминергической системы; • Кроме того, как показали недавние исследования, этот радиотрейсер является эффективным агентом для ПЭТ диагностики нейроэндокринных опухолей (феохромоцитом, нейробластом) и целого ряда периферических новообразований. 3
6-18F-фтор-L-ДОФА - первый ПЭТ радиотрейсер для изучения допаминергической системы (1983) 4
6-18F-фтор-L-ДОФА - радиотрейсер для диагностики нейроэндокринных опухолей и щитовидной железы 5
Проблемы синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА • Несмотря на огромный интерес клиницистов, 6-18F-фтор-L-ДОФА применяется мало, главным образом из-за сложности нуклеофильного синтеза, широко применяемого для большинства РФП для ПЭТ; • В немногих ПЭТ центрах, использующих 6-18F-фтор-L-ДОФА, радиотрейсер получают электрофильным методом; • Электрофильный синтез достаточно прост в автоматизации, он включает всего две стадии, но отличается низкой производительностью; • Работа с газовой фторной мишенью представляет технические трудности; выход [18F]F2 намного ниже, чем [18F]фторида; • стоимость клинической дозы намного выше, по сравнению с ФДГ (достигает 2000 $ за дозу) 6
Метод электрофильного фторирования с использованием [18F]F2 18O(p,n)18F 20Ne(d,α)18F Низкая производительность газовой фторной мишени Фторирование: Теоретический выход 50% Изотоп получают в газовой мишени; для его выделения из мишени необходимо добавление носителя (0.4% of F2) Низкая удельная активность Критично для токсичных соединений и рецепторных радиолигандов 7
Прямое электрофильное фторирование Реакции прямого электрофильного радиофторирования «природных» субстратов молекулярным фтором имеют низкую селективность и приводят к образованию смеси нескольких изомеров 8
Стереоспецифический электрофильный синтез 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 EtOOC HOOC EtOOC N H R Sn(CH3)3 BocO N H 18 F [18F]F2 CHCl3 R NH2 HBr 130oC, F 10 мин HO BocO OBoc 18 OBoc R = Boc, CHO • высокая стереоспецифичность (>99 % L-изомера); • коммерчески доступный станнильный прекерсор (АВХ); • автоматизация с помощью модуля TracerLab FX FE; • радиохимический выход: 33+4% (EOB) OH • Namavari et al. Appl Rad Isot 1992 • E.F.J. De Vries et al, Appl Rad Isot, 1999 9
Стереоспецифический электрофильный синтез 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 Автоматизированный модуль синтеза TRACERlab FX E Pro (бывший Nuclear Interface) Радиохимический выход: 33+4% (EOB) 10
Условия электрофильного синтеза 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 • Время облучения неоновой мишени 150 мин.; ток 40 мкА; получают 8.95 ± 0.61 GBq (n = 15); • Улавливание в 10 мл фреона, содержащего 60 мг прекерсора при 20оС; • Реакция: 30оС, 4 мин, удаление фреона в вакууме при 50оС; • Снятие защиты: 2.0 ml, 47% HBr, 130оС, 10 мин; • Охлаждение до 70оС, частичная нейтрализация добавлением 1.3 мл 25% раствора NH4OH; • Разбавление фосфатным буфером перед ВЭЖХ очисткой; • ВЭЖХ очистка (Nucleosil 100 C-18, 7 микрон, 16х250 мм; элюент 2% этанола в 0.05 M NaH2PO4 (pH 4-5); • Стабилизация: фракцию продукта собирают в вайл, содержащий 100 мкл раствора (75 мг аскорбиновой кислоты в 0.6 мл 0.5 N NaOH) 11
Проблемы синтеза и анализа 6-18F-фтор-L-ДОФА, при использовании метода электрофильного фторирования • Длительное время облучения, длительное время улавливания фтора-18 в растворе прекерсора в хлороформе; • Потери радиоактивности на стадии упаривания фреона (фреон можно заменить на дейтерированный хлороформ!) • Длительная процедура «подщелачивания» перед ВЭЖХ очисткой • Необходимость стабилизации продукта в отношении радиолиза (добавление аскорбиновой кислоты) • Обязательное определение высоко токсичного олова в продукте • Большое количество (60 мг на синтез) дорогостоящего прекерсора 12
Прекерсор для синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА методом электрофильного фторирования На один синтез необходимо 60 мг дорогостоящего прекерсора 13
ВЭЖХ анализ 6-18F-фтор-L-ДОФА (радиохимическая чистота) ВЭЖХ анализ: Macherey-Nagel, Nucleodur C18 Pyramid, Mobile phase: 1 mL/min, 15 mL methanol and 485 µL acetic acid in 485 mL water 14
Состав конечного продукта 6-18F-фтор-L-ДОФА, полученного методом электрофильного фторирования Получено 40-120 мКи продукта при облучении 150 мин 15
Контроль качества 6-18F-фтор-L-ДОФА, полученного методом электрофильного фторирования NLT no less than, NMT no more than 16
Nucleophilic 6-18F-L-FDOPA - now reality? From 180 GBq [18F]fluoride 37 GBq 6-[18F]FDOPA (unpublished data) 17

More Related Content

Получение радионуклидов и РФП для ПЭТ. Методы синтеза 6–18F–L–ДОФА. Лекция 6, Красикова Р.Н.

  • 1. Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) Р.Н. Красикова Зав. лаб. радиохимии ФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ Курс лекций в рамках подготовки ПЭТ радиохимиков МГУ май 2013 г. 1
  • 3. 6-18F-фтор-L-ДОФА • 6-18F-L-ФДОФА, фторированный аналог L-ДОФА, предшественника нейротрансмиттера дофамина; • входит в число важнейших ПЭТ радиотрейсеров для изучения дофаминергической системы; • ПЭТ исследование с 6-18F-L-ФДОФА дает количественную информацию о плотности дофаминергических нейронов, крайне необходимую для диагностики и выбора тактики лечения болезни Паркинсона и других поражений дофаминергической системы; • Кроме того, как показали недавние исследования, этот радиотрейсер является эффективным агентом для ПЭТ диагностики нейроэндокринных опухолей (феохромоцитом, нейробластом) и целого ряда периферических новообразований. 3
  • 4. 6-18F-фтор-L-ДОФА - первый ПЭТ радиотрейсер для изучения допаминергической системы (1983) 4
  • 5. 6-18F-фтор-L-ДОФА - радиотрейсер для диагностики нейроэндокринных опухолей и щитовидной железы 5
  • 6. Проблемы синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА • Несмотря на огромный интерес клиницистов, 6-18F-фтор-L-ДОФА применяется мало, главным образом из-за сложности нуклеофильного синтеза, широко применяемого для большинства РФП для ПЭТ; • В немногих ПЭТ центрах, использующих 6-18F-фтор-L-ДОФА, радиотрейсер получают электрофильным методом; • Электрофильный синтез достаточно прост в автоматизации, он включает всего две стадии, но отличается низкой производительностью; • Работа с газовой фторной мишенью представляет технические трудности; выход [18F]F2 намного ниже, чем [18F]фторида; • стоимость клинической дозы намного выше, по сравнению с ФДГ (достигает 2000 $ за дозу) 6
  • 7. Метод электрофильного фторирования с использованием [18F]F2 18O(p,n)18F 20Ne(d,α)18F Низкая производительность газовой фторной мишени Фторирование: Теоретический выход 50% Изотоп получают в газовой мишени; для его выделения из мишени необходимо добавление носителя (0.4% of F2) Низкая удельная активность Критично для токсичных соединений и рецепторных радиолигандов 7
  • 8. Прямое электрофильное фторирование Реакции прямого электрофильного радиофторирования «природных» субстратов молекулярным фтором имеют низкую селективность и приводят к образованию смеси нескольких изомеров 8
  • 9. Стереоспецифический электрофильный синтез 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 EtOOC HOOC EtOOC N H R Sn(CH3)3 BocO N H 18 F [18F]F2 CHCl3 R NH2 HBr 130oC, F 10 мин HO BocO OBoc 18 OBoc R = Boc, CHO • высокая стереоспецифичность (>99 % L-изомера); • коммерчески доступный станнильный прекерсор (АВХ); • автоматизация с помощью модуля TracerLab FX FE; • радиохимический выход: 33+4% (EOB) OH • Namavari et al. Appl Rad Isot 1992 • E.F.J. De Vries et al, Appl Rad Isot, 1999 9
  • 10. Стереоспецифический электрофильный синтез 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 Автоматизированный модуль синтеза TRACERlab FX E Pro (бывший Nuclear Interface) Радиохимический выход: 33+4% (EOB) 10
  • 11. Условия электрофильного синтеза 6-18F-фтор-L-ФДОФА с использованием [18F]F2 • Время облучения неоновой мишени 150 мин.; ток 40 мкА; получают 8.95 ± 0.61 GBq (n = 15); • Улавливание в 10 мл фреона, содержащего 60 мг прекерсора при 20оС; • Реакция: 30оС, 4 мин, удаление фреона в вакууме при 50оС; • Снятие защиты: 2.0 ml, 47% HBr, 130оС, 10 мин; • Охлаждение до 70оС, частичная нейтрализация добавлением 1.3 мл 25% раствора NH4OH; • Разбавление фосфатным буфером перед ВЭЖХ очисткой; • ВЭЖХ очистка (Nucleosil 100 C-18, 7 микрон, 16х250 мм; элюент 2% этанола в 0.05 M NaH2PO4 (pH 4-5); • Стабилизация: фракцию продукта собирают в вайл, содержащий 100 мкл раствора (75 мг аскорбиновой кислоты в 0.6 мл 0.5 N NaOH) 11
  • 12. Проблемы синтеза и анализа 6-18F-фтор-L-ДОФА, при использовании метода электрофильного фторирования • Длительное время облучения, длительное время улавливания фтора-18 в растворе прекерсора в хлороформе; • Потери радиоактивности на стадии упаривания фреона (фреон можно заменить на дейтерированный хлороформ!) • Длительная процедура «подщелачивания» перед ВЭЖХ очисткой • Необходимость стабилизации продукта в отношении радиолиза (добавление аскорбиновой кислоты) • Обязательное определение высоко токсичного олова в продукте • Большое количество (60 мг на синтез) дорогостоящего прекерсора 12
  • 13. Прекерсор для синтеза 6-18F-фтор-L-ДОФА методом электрофильного фторирования На один синтез необходимо 60 мг дорогостоящего прекерсора 13
  • 14. ВЭЖХ анализ 6-18F-фтор-L-ДОФА (радиохимическая чистота) ВЭЖХ анализ: Macherey-Nagel, Nucleodur C18 Pyramid, Mobile phase: 1 mL/min, 15 mL methanol and 485 µL acetic acid in 485 mL water 14
  • 15. Состав конечного продукта 6-18F-фтор-L-ДОФА, полученного методом электрофильного фторирования Получено 40-120 мКи продукта при облучении 150 мин 15
  • 16. Контроль качества 6-18F-фтор-L-ДОФА, полученного методом электрофильного фторирования NLT no less than, NMT no more than 16
  • 17. Nucleophilic 6-18F-L-FDOPA - now reality? From 180 GBq [18F]fluoride 37 GBq 6-[18F]FDOPA (unpublished data) 17