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NEUROIMAGING DELLE DEMENZE Giuseppe Madeddu Susanna Nuvoli (snuvoli@uniss.it) Cattedra di Medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari

Neuroimaging delle demenze Ruolo

Linee Guida sulla diagnosi di demenza e di malattia di Alzheimer * Ufficialmente approvate dalla SIN (2000). SECONDA FASE - FASE DI CONFERMA DIAGNOSTICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Neuroimaging cerebrale Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. Sembra comunque ragionevole eseguire un esame CT scan o MRI cerebrale almeno al momento della prima diagnosi. Questo esame è infatti spesso indispensabile per una corretta diagnosi differenziale. Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca.

Malattie neurodegenerative Ricorso ad un ampio spettro di informazioni che consentano di formulare l’ipotesi diagnostica più probabile e di adottare i protocolli terapeutici più adeguati. Definizione eziopatogenetica “ DEMENZA” Conferma istopatologica

Con l’aumentare delle aspettative di vita, il numero delle persone suscettibili di sviluppare una malattia neuro-degenerativa con il progredire della età sta rapidamente crescendo. Previsione di prevalenza di malattia di circa 63 milioni di persone nel 2030 e di 114 milioni di persone nel 2050. dati epidemiologici Incidenza AD = 4-6 milioni di persone Prevalenza AD = 29.3 milioni di persone

dati economici Costo globale complessivo di 315 miliardi di dollari/anno nei paesi avanzati

Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

capacità di valutare in vivo le alterazioni morfologiche, funzionali ed ultrastrutturali tipiche di una determinata patologia, costituendo in tal modo un valido e sicuro supporto al clinico…… …… .. RAZIONALE nell’’utilizzo del neuroimaging in fase di diagnosi iniziale FUNZIONALE (medico nucleare) MORFOLOGICO (radiologico)

IMAGING Morfologico Radiologico TC/RMN Elevata risoluzione anatomica

IMAGING Morfologico Radiologico Segni fondamentali comuni: ATROFIA (corticale) ALTERAZIONI DELLA SOSTANZA BIANCA Metodiche standard TC e/o RM TECNICHE RM Non convenzionali Spettroscopia RM RM FUNZIONALE pesata in DIFFUSIONE pesata in PERFUSIONE

IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE (TC/RM) VALUTAZIONE QUALITATIVA (ispezione visiva) VALUTAZIONE QUANTITATIVE misure lineari misure volumetriche Tecniche standard: TC e/o RM

MISURE LINEARI DEL SISTEMA VENTRICOLARE E DEI SOLCHI A =ampiezza del III ventricolo B = somma delle distanze più brevi tra nucleo caudato ed estremità anteriore del setto pellucido C = ampiezza dei ventricoli laterali davanti al forame di Monrow D = diametro trasverso minimo dei ventricoli laterali a livello delle celle medie VS(punteggio ventricolare) = A+ B+ C+ D diametro interparietale IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE TC

……… Nessuna misura lineare di atrofia globale è risultata utile per la diagnosi di demenza. IMAGING Morfologico Radiologico

MISURE LINEARI DI ATROFIA REGIONALE Atrofia delle strutture del lobo temporale mediale (MTL: ippocampo,amigdala,corteccia entorinale): IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE (TC/RM) 1 =ampiezza del corno temporale 2 =altezza dell’ippocampo 3 =ampiezza della fessura coroidale

IMAGING Morfologico Radiologico VALUTAZIONE QUANTITATIVA ISPETTIVA DI ATROFIA DEL MTL SCALA che attribuisce un punteggio da 0 a 4 all’atrofia dell’ippocampo (da Scheltens e al.1992) punti ampiezza della fessura ampiezza del corno altezza dell'ippocampo coroidale temporale 0 N N N 1 + N N 2 ++ + - 3 +++ ++ - - 4 +++ +++ - - - Dilatazione del corno temporale=espressione dell'atrofia dell'ippocampo

IMAGING Morfologico Radiologico CT o RM (da preferire) Maggiore accuratezza rispetto alle misure lineari Impiego clinico: richiede ACCURATEZZA e RIPRODUCIBILITA' Limite maggiore di queste tecniche : delimitazione della regione di interesse ( ROI) in cui effettuare la misura. Disegno manuale (TRACHING) della ROI su immagini CT/RM ( tecniche semiautomatiche : sono risultate spesso inadatte per la complessità tridimensionale delle strutture esaminate) - tempo - allenamento degli operatori - conoscenza dettagliata dell'anatomia tridimensionale - variabilità tra operatori diversi e per lo stesso operatore Tecniche impiegate solo nei centri di ricerca. MISURE VOLUMETRICHE DI ATROFIA

IMAGING Morfologico Radiologico ATROFIA limite Non e' stato possibile definire una “ SOGLIA DI NORMALITA'” che possa fornire elementi di supporto alla diagnosi differenziale tra invecchiamento fisiologico e demenza.

IMAGING Morfologico Radiologico Aree di iperintensità di segnale alla RM (TC: leucoaraiosi) substrato patologico incerto Riscontrata: encefalopatia sottocorticale di Binswanger (sempre) demenza multinfartuale (frequentemente) malattia di Alzheimer (spesso) nell'invecchiamento fisiologico (spesso) Diagnosi differenziale tra lesioni di natura vascolare e non: - vascolari : lesioni “confluenti”, irregolari, spesso a sede periventricolare - non vascolari : lesioni “puntate”, piccole, rotondeggianti (dilatazione degli spazi perivasali di Virchow-Robin, aumento di H2O interstiziale) Alterazioni della Sostanza Bianca (immagini RM T2w)

IMAGING Morfologico Radiologico

IMAGING Morfologico Radiologico Mentre è suggestivo che tali lesioni indichino un processo patologico che induce deficit cognitivo, non è stata ancora dimostrata una relazione diretta causa-effetto . Pur essendo la demenza vascolare (VD) e quella di Alzheimer attualmente ancora considerate due entità istologicamente differenti e' stato accertato -alta percentuale di lesioni ischemiche in autopsie di pazienti con AD senza segni clinici in vita di malattia cerebrovascolare, -maggiore gravità e più rapida progressione della demenza rispetto ai pazienti con AD senza leucoaraiosi. Non può quindi essere escluso un ruolo della ischemia della S.B. nelle demenze neurodegenerative N.B.

IMAGING Morfologico Radiologico A differenza del passato, la presenza di leucoaraiosi alla TC e di lesioni iperintense della S.B. alla RM, non è di per sé sufficiente a mettere in dubbio la diagnosi di AD E' il clinico ad attribuire i sintomi cognitivi e neurologici a cause degenerative o vascolari in relazione alla loro intensità e alla gravità dell'interessamento della S.B. N.B.

IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI Spettroscopia RM RM FUNZIONALE pesata in DIFFUSIONE pesata in PERFUSIONE

Accertamento non invasivo dei livelli di alcuni metaboliti nel tessuto cerebrale: -NAA (acetilaspartato) marcatore della funzione neuronale (si riduce in corso di patologie cerebrali) - MI (mio-inositolo) marcatore della gliosi (glial marker) - Cho (colina) marcatore della proliferazione cellulare di membrana. - Creatinina (Cr) espressione di funzione energetica - Lattato (Lac) presente solo per alterazioni del metabolismo Possibilità di impiegare i livelli di alcuni metaboliti come strumento diagnostico per differenziare la AD dalle altre demenze: - in AD <NAA e >MI -in DFT <NAA e >MI ma in sede diverse Strumento di ricerca. IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI Spettroscopia RM

IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI Jessen F 2008

IMAGING Morfologico Radiologico TECNICHE NON CONVENZIONALI RM FUNZIONALE Basata su due principi: esatta localizzazione spaziale della funzione cerebrale relazione tra fenomeno di attivazione cerebrale e modificazione di alcuni parametri metabolici ed emodinamici Questi parametri possono essere misurati e trasformati in immagine sfruttando due fenomeni chimico-fisici di base Il movimento incoerente delle molecole stimolate all’interno di un voxel (IMMAGINI DI DIFFUSIONE) Il grado di ossigenazione del sangue a sua volta correlato al flusso ematico (IMMAGINI DI PERFUSIONE)

fMRI BOLD activation in the left and right peri-Sylvian areas when listening to dichotic presentations of CV-syllables. The upper row shows activations for the Drug-naive condition, the lower row shows the corresponding activations for the Memantine condition. Bozzali M. Magnetic Resonance Imaging 25 (2007) 969–977

Faraci FM, Circ Res. 1993. Yang ST, Neuroreport . 1998. Brenman JE Cell. 1996 Ma….. Condizione irreversibile Regioni ippocampali in AD (atrofia) MRI: Rilievo morfologico di morte neuronale nella sede iniziale di malattia.

IMAGING FUNZIONALE MEDICO-NUCLEARE Precocità biochimica

IMAGING Funzionale Medico-Nucleare Faraci FM, Circ Res. 1993. Yang ST, Neuroreport . 1998. Brenman JE Cell. 1996

IMAGING Funzionale Medico- Nucleare PET/SPET : prima di MRI strutturale convenzionale… In quanto consente rilievo precoce di danno funzionale, prima della morte neuronale, sia nella sede iniziale di malattia che e a distanza nelle efferenze sinaptiche…….. monitoraggio della progressione di malattia

La PET con 18FDG e la SPECT di perfusione con 99mTcHMPAO consentono lo studio del METABOLISMO NEURONALE BASALE IMAGING Funzionale Medico- Nucleare Brenman JE J Neurosci . 1996. Perea G, J neural Transm. 2005. Zonta M, Nat Neurosci . 2003. fMRI: valuta i picchi di attivazione metabolica ……… Il 95% della Energia viene consumata quando il cervello è teoricamente a riposo ovvero quando i neuroni comunicano continuamente nella c.d. funzione di plasticità sinaptica Solo il 5% viene consumato durante attivazione a seguito di task specifici PET/SPET: prima di MRI funzionale

IMAGING Funzionale Medico- Nucleare inoltre rispetto a Neuroimaging strutturale esiste un altro parametro valutabile: Intensità di captazione del radiofarmaco Nelle immagini fisiologiche tomografiche la densità di informazione (intensità di colore o di grigio) è una funzione NOTA del parametro fisiologico in esame: MISURA di concentrazione del radiofarmaco

Voxel-Based Correlation between Coregistered Single-Photon Emission Computed Tomography and Dynamic Susceptibility Contrast Magnetic Resonance Imaging in Subjects with Suspected Alzheimer Disease. To compare SPECT and MRI in a cohort of patients examined for suspected dementia, including patients with no objective cognitive impairment (control group), mild cognitive impairment (MCI), and Alzheimer disease (AD). Cavallin L, Acta Radiol. Oct. 2008 SPECT remains superior to DSC-MRI in differentiating normal from pathological perfusion, and DSC-MRI could not replace SPECT in the diagnosis of patients with Alzheimer disease.

INNOVAZIONE TECNOLOGICA: tomografi e gamma camere dedicate con elevata risoluzione e di macchine ibride (PET/TC e SPECT/TC) e software dedicati per la gestione delle immagini (analisi tridimensionale e/o quantitativa) INNOVAZIONE FARMACOLOGICA : sintesi di nuove molecole Imaging Funzionale Imaging Bio-molecolare

NEUROIMAGING FUNZIONALE specifico stato funzionale della cellula e.g. metabolismo cerebrale regionale, flusso cerebrale regionale INNOVAZIONE FARMACOLOGICA PET 1. 18F-Deossi Glucosio -> target: metabolismo del glucosio cerebrale SPECT 2. 99m-Tc HMPAO -> target: flusso cerebrale regionale

18FDG-PET (tomografia ad emissione di positroni) Il [18F]-Fluorodesossiglucosio è un analogo marcato del glucosio il quale, in quanto tale, si accumula nelle cellule con elevato metabolismo glucidico, quali appunto le cellule del SNC. Una volta incorporato all’interno delle cellule, l’FDG va incontro ad un processo di fosforilazione da parte di una esochinasi, trasformandosi in FDG-6-fosfato; sotto questa forma il radiofarmaco non rappresenta un substrato per la glicolisi e non viene quindi metabolizzato, rimanendo intrappolato all’interno delle cellule per un tempo sufficientemente lungo da consentire l’acquisizione delle immagini tomografiche.

SPECT- (tomografia ad emissione di fotone singolo) flusso cerebrale regionale Radiofarmaco : 99m-Tc HM-PAO

Capacità di attraversare la BEE intatta Distribuzione nel parenchima cerebrale proporzionale al flusso Fissazione stabile (adeguati tempi di acquisizione) Captazione elevata (immagini di buona qualità) Rapido wash out dai tessuti extracerebrali Alto rapporto sostanza grigia/bianca Principali caratteristiche del 99m-Tc HMPAO Somministrazione e.v. A livello cellulare: Estrazione unidirezionale dipendente dal flusso ematico cerebrale Intrappolamento per conversione idrofilica ad opera di agenti riducenti come il glutatione

N.B. la SPECT di perfusione con 99mTc HM-PAO risulta essere espressione diretta della perfusione ed indiretta del metabolismo Il contenuto intracellulare di glutatione ridotto è connesso allo stato di ossido-riduzione della cellula e quindi al metabolismo energetico cellulare 2. Esiste a livello cerebrale una relazione diretta tra perfusione e metabolismo ossidativo

Informazioni: sulla fisiopatologia del sistema di perfusione e di metabolismo conseguenti alle variazioni patologiche della struttura bio-molecolare delle cellule nervose Malattia di Alzheimer Demenza fronto-temporale Demenza cerebro-vascolare ……… Radiofarmaci per l’Imaging Funzionale 18FDG PET e 99mTcHMPAO SPECT

specifica funzione/espressione cellulare e.g. recettori, attività di sintesi, espressione genica NEUROIMAGING BIO-MOLECOLARE INNOVAZIONE FARMACOLOGICA PET 1. 18F DOPA ->target: studio della attività della DOPA decarbossilasi SPECT 2. 123I-DaTSCAN (123I IOFLUPANO) -> target: trasportatore della dopamina nelle terminazioni pre-sinaptiche delle fibre nigro-striatali 3. 123I-IBZM -> target: recettori post-sinaptici striatali D2

Studio della attività della DOPA decarbossilasi La 18F DOPA dopo la somministrazione viene captata dalle proiezioni dopaminergiche nigrostriatali dove viene successivamente metabolizzata a dopamina e concentrata nelle vescicole presinaptiche. L’accumulo del 18F nei gangli della base rilevato mediante PET, riflette quindi l’attività della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici in funzione della densità delle terminazioni sinaptiche striatali contenenti tali enzimi. (Brucke T. et all; J. Neurol. 2000) Sebbene la 18F DOPA non consenta di misurare direttamente la capacità endogena di sintesi della dopamina, correla in maniera estremamente precisa con la concentrazione di dopamina intracellulare come dimostrato da studi postmortem (Snow B 1993; Pate BD 1993) 18F DOPA PET

18F DOPA PET Diagnosi di Malattia di Parkinson

integrità fibre dopaminergiche pre-sinaptiche SPECT 123I-DaTSCAN recettori striatali post-sinaptici D2 SPECT 123I-IBZM Studio SPECT della sinapsi dopaminergica nigrostriatale compromissione delle vie striatonigriche nei pazienti con forme neurodegenerative complesse

Radiofarmaci recettoriali dello spazio sinaptico: 123I IOFLUPANO (DaTSCAN) 123I- N- fluoro Propyl 2 beta-carbossimetossi-3 beta- (4-iodofenyl) nortropano Primi lavori sperimentali nel 1996-98 (Seybil JP, Booij J) Picco di legame specifico entro 3h dall’iniezione con un rapporto tra legame specifico e non specifico stabile fino a 6 h dalla somministrazione Alto binding selettivo per i siti di reuptake (DAT) della dopamina Valutazioni sia qualitative che semiquantitative

Radiofarmaci recettoriali del versante pre-sinaptico: 123I Ioflupano normale patologico

Radiofarmaci recettoriali post-sinaptici antagonisti selettivi dei D2 (neurolettici) BENZAMIDI 1. 123I iodobenzamide Iodio-123-(S)idrossi-3-iodo-6-metossi-N-metil-benzamide (IBZM) 123I epidepride [123I]Epidepride ((S)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-iodo- 2,3-dimethoxy-benzamide Diversi studi in corso di validazione BUTIRROFENONI 123I Spiperone 8-[3-(4-iodobenzoyl)propyl]-1-methyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]deca n-4-one Heiss WD et Herholdz K, Brain Receptor Imaging J Nucl Med Feb 2006 alta affinità per i recettori serotoninergici; legame irreversibile ERGOLENI (agonisti D2 e 5-HT) 123I lisuride 3-(9,10-didehydro-6methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurea Derivato del 76 Br Bromolisuride utilizzato per la PET ancora da validare

Normale (MP) Atrofia multisistemica Radiofarmaci recettoriali postsinaptici 123I IBZM

Informazione : eziologia (sede del sistema colpito, gravità, estensione) e conseguenti alterazioni bio-chimiche indotte dalla patologia Demenza a corpi di Lewy Parkinsonismi Radiofarmaci per l’Imaging Bio-molecolare 123I DaTSCAN e 123I IBZM

INNOVAZIONE FARMACOLOGICA: lavori in corso entità del deposito di amiloide 2. entità del deficit colinergico valutazione della presenza ed entità del danno biochimico nelle demenze

Presenza ed entità del deposito di Beta amiloide: PET 11C PiB (Pittsburgh compound B)

2. Presenza ed entità del deficit colinergico [123I]-iodobenzovesamicol ([123I]-IBVM) In Vivo [125I]-Iodobenzovesamicol Binding Reflects Cortical Cholinergic Deficiency Induced by Specific Immunolesion of Rat Basal Forebrain Cholinergic System Dietlind S. Nuclear Medicine & Biology; 2000

Miglioramento Hardware (SPECT/PET): incremento risoluzione spaziale delle immagini funzionali (2.5 – 5.5 mm) INNOVAZIONE TECNOLOGICA:

Analisi delle immagini funzionali concepite come volumi Miglioramento Software (SPECT/PET) Voxel = valore numerico (concentrazione; es. ml/min/gr) del rCBF, metabolismo, captazione recettoriale

Analisi Semiquantitativa delle Immagini di Metabolismo e Flusso: Statistical Parametric Mapping ( SPM) Del Sole et a EJNM 2008l Statistical parametric maps appear to be considerably more reliable than simple visual interpretation of 99mTc-HMPAO images Kemp PM. 2005

NEUROGAM Analisi Semiquantitativa delle Immagini di Metabolismo e Flusso: …… ..applying the Talaraich technique (NEUROGAM, SEGAMI Corporation) which renders the single brain volume into a normalized one and allows a voxel by voxel comparative analysis with a normal age matched control group; quantitative analysis, expressed as Standard Deviation (SD) below the normal mean for age group…… (Nuvoli S. 2008)

Analisi semiquantitativa delle immagini dei DAT nigro-striatali

Analisi semiquantitativa delle immagini dei DAT nigro-striatali neurotrans3D

Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge Neuroimaging funzionale NEW BIOMARKER FOR AD Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare Seneca

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