More Related Content
What's hot (20)
Similar to Bloc a1. immuno (20)
Bloc a1. immuno
- 1. A. Immunologia bsica 1. Introducci坦. Immunitat innata i Immunitat adquirida 1.1 . Introducci坦 El terme immunitat deriva de la paraula llatina immunitas (exempt) i hist嘆ricament significava estat de resist竪ncia o protecci坦 contra la malaltia i, m辿s concretament, contra una malaltia infecciosa. La immunologia 辿s la ci竪ncia experimental que estudia els mecanismes moleculars i cel揃lulars implicats en la defensa de lorganisme davant dagressions internes i externes. La col揃lecci坦 de c竪l揃lules, teixits i mol竪cules responsables de lexecuci坦 de la immunitat constitueixen el sistema immunitari, que tamb辿 participa en la regulaci坦 de lhome嘆stasi de lorganisme. La seva reacci坦 conjunta i coordinada davant de lentrada de substncies alienes que reconeix (ant鱈gens) es denomina resposta immunitria. La funci坦 fisiol嘆gica del sistema immunitari consisteix en la defensa contra microorganismes infecciosos. No obstant, fins i tot una substncia aliena que no tingui carcter infecci坦s pot provocar una resposta immunitria. De la mateixa manera, aquells mecanismes que en condicions fisiol嘆giques protegeixen a les persones de les infeccions, en algunes ocasions tamb辿 s坦n capa巽os de provocar una lesi坦 tissular i/o una malaltia. Aix鱈 doncs, una definici坦 m辿s global de la resposta immunitria senyalaria que 辿s una reacci坦 provocada tant pels components dels microorganismes com per macromol竪cules (prote誰nes i polisacrids) i compostos qu鱈mics que siguin reconeguts com a aliens, amb independ竪ncia de les conseq端竪ncies fisiol嘆giques o patol嘆giques que pugui implicar una reacci坦 daquesta classe. Importncia del sistema immune El sistema immunitari 辿s lencarregat de protegir lestat de salut de les persones, ja que actua destruint organismes infecciosos que penetren a lorganisme i c竪l揃lules canceroses, intentant restablir lequilibri natural previ a lalteraci坦. Quan el funcionament del sistema immunitari no 辿s 嘆ptim, poden apar竪ixer efectes perjudicials per lorganisme o malalties, com ara rebuig a un trasplantament, malalties autoimmunes, reaccions dhipersensibilitat i al揃l竪rgies (resposta 1
- 2. immunitria augmentada) o immunodefici竪ncies (resposta immunitria disminu誰da). Aix鱈 doncs, tant per exc辿s com per defecte de funci坦 el sistema immunitari pot provocar una agressi坦. La vacuna 辿s un mitj que sutilitza per tal que un individu adquireixi un estat dimmunitat davant de determinats ant鱈gens. Aquesta ha perm竪s un gran descens en la incid竪ncia de diverses malalties infeccioses, fins la seva eradicaci坦 en alguns casos (per exemple, la verola). Immunitat innata i adaptativa El sistema immunitari ha adaptat les seves respostes als diferents tipus de pat嘆gens (bacteris, virus, fongs, parsits...), al seu hbitat (extracel揃lular o intracel揃lular) i a la seva via dentrada (hemat嘆gena, mucosa, cutnia...) per fer-les 嘆ptimes. La defensa contra els microorganismes consisteix en unes primeres reaccions corresponents a la immunitat innata i en les respostes posteriors a crrec de la immunitat adaptativa. La immunitat innata (tamb辿 natural o inespec鱈fica) aporta la primera l鱈nia de defensa contra els ant鱈gens. Est constitu誰da per uns mecanismes de defensa cel揃lulars i bioqu鱈mics que es troben instaurats a lorganisme abans que es contragui la infecci坦 (no necessita el contacte amb lantigen) i que estan preparats per respondre amb rapidesa quan aix嘆 succeeix. Els mecanismes de la immunitat innata s坦n espec鱈fics per aquelles estructures comuns als grups de microbis afins (bacteris, virus, parsits...) i no tenen perqu竪 ni acostumen a distingir lexist竪ncia de difer竪ncies subtils entre les substncies alienes. A difer竪ncia de la immunitat innata, hi ha altres respostes immunitries que s坦n estimulades per lexposici坦 als microorganismes infecciosos, la magnitud i capacitat defensiva de les quals augmenta amb cada exposici坦 successiva a un microorganisme concret. Aquesta forma dimmunitat doncs, apareix en resposta a una infecci坦 i sadapta a aquesta, pel que rep el nom dimmunitat adaptativa. El sistema immunitari adaptatiu t辿 la capacitat de recon竪ixer una gran quantitat de substncies microbianes i no microbianes i de reaccionar contra aquestes. A m辿s, t辿 la capacitat de distingir entre els diferents microorganismes i mol竪cules, fins i tot entre els molt afins entre si; i per aquesta ra坦, tamb辿 sanomena immunitat espec鱈fica. A grans trets podem dir que la immunitat innata provoca la mateixa resposta davant de molts pat嘆gens diferents, mentre que la immunitat adquirida desencadena una resposta 炭nica per a cadascun dels pat嘆gens. Evoluci坦 del sistema immunitari La immunitat innata 辿s molt m辿s antiga filogen竪ticament que ladaptativa, de manera que els organismes poc evolucionats nom辿s presenten aquest tipus dimmunitat. La resposta adaptativa apareix grcies a uns enzims anomenats recombinases, que es troben en vertebrats mandibulats. Nom辿s els humans i les aus tenen teixit immunitari i limfoide. 2
- 3. 1.2 . Immunitat innata Els organismes multicel揃lulars, fins i tot les plantes, els invertebrats i els vertebrats, tenen mecanismes intr鱈nsecs de defensa que els protegeixen de les infeccions per microorganismes. Pel fet que aquests mecanismes de defensa sempre estan presents i a punt per recon竪ixer i eliminar els microbis, els anomenem immunitat innata. Aquest tipus dimmunitat confereix la protecci坦 inicial contra les infeccions, 辿s inespec鱈fica, no canvia amb infeccions repetitives i actua immediatament despr辿s de rebre el patogen (minuts), avan巽ant-se a lelaboraci坦 de la resposta immunitria adaptativa. El sistema immunitari innat inclou diversos components o mediadors, que es poden classificar en tres grups: Barreres anat嘆miques: barreres epitelials externes (pell i mucoses). Component cel揃lular (c竪l揃lules efectores): c竪l揃lules fagoc鱈tiques (neutr嘆fils i macr嘆fags, que eliminen els pat嘆gens de forma inespec鱈fica), c竪l揃lules NK (natural killer), mast嘆cits (proinflamatoris) i eosin嘆fils. La seva funci坦 辿s atacar els microbis despr辿s que hagin travessat les barreres epitelials i penetrat als teixits o la circulaci坦. Cadascun dels tipus cel揃lulars ocupa un lloc i moment diferents en la resposta inflamat嘆ria. Components solubles o humorals: sistema del complement, citocines i quimiocines (regulen i coordinen moltes de les activitats de les c竪l揃lules de la immunitat innata), prote誰nes de fase aguda (MBL, PCR), enzims proteol鱈tics i p竪ptids antimicrobians (defensines). Mecanismes inespec鱈fics de defensa: barreres anat嘆miques Les barreres naturals s坦n la pell (1,5 2 m2) i les mucoses (400 m2), els 嘆rgans m辿s extensos del cos. Actuen a tres nivells diferents: Barrera f鱈sica o mecnica: monocapa cont鱈nua i 鱈ntegra de c竪l揃lules epitelials situada als principals punts dentrada de microorganismes (mucoses respirat嘆ria i digestiva principalment) i molt unides entre elles (les unions estretes eviten el pas de pat嘆gens i altres substncies cap a linterior de lorganisme). A m辿s, cal afegir leliminaci坦 de part鱈cules per flux longitudinal daire o fluid a trav辿s de lepiteli, el moviment del mucus pels cilis i larrossegament de microorganismes mitjan巽ant el flux dorina. Barrera qu鱈mica: formada per enzims, com el lisozim (degrada parets bacterianes, a la saliva, suor i llgrimes) i la pepsina (est坦mac), p竪ptids antimicrobians, com les defensines (pell i est坦mac), les criptidines (intest鱈) i les catelicidines, cids grassos que recobreixen la pell i pH baix (est坦mac i vagina). Barreres biol嘆giques: s坦n les flores de lorganisme (intestinal, vaginal...), formades per bacteris comensals que actuen simbi嘆ticament amb nosaltres i eviten lactuaci坦 de bacteris ex嘆gens en competir amb aquests pels nutrients essencials i la uni坦 a lepiteli. Alguns dells tamb辿 produeixen substncies antibacterianes. La nostra flora cont辿 m辿s de 400 esp竪cies de bacteris. 3
- 4. Principals funcions de la barrera epitelial Els epitelis i mucoses actuen de diverses maneres en els processos dimmunitat antimicrobiana: De manera passiva, comportant-se com una barrera f鱈sica. De manera activa, a trav辿s de c竪l揃lules capaces de detectar els pat嘆gens, activar-se i eliminar els microbis (elles) o secretar de forma local substncies que participen directa o indirectament en la destrucci坦 de pat嘆gens: - Limf嘆cits intraepitelials: participen en la destrucci坦 de microbis i c竪l揃lules infectades. - P竪ptids antimicrobians: suneixen a la membrana dels bacteris i hi fan porus que en provoquen la mort (activitat t嘆xica directa) o activen altres c竪l揃lules que participen en la resposta inflamat嘆ria davant la pres竪ncia de bacteris. - Citocines (interferons tipus I-留 i I-硫, IL-1, IL-6, TNF-留): mol竪cules de comunicaci坦 amb limf嘆cits i leuc嘆cits. - Quimiocines: subtipus de citocines que promouen la quimiotaxi, moviment del focus inflamatori de diferents tipus de c竪l揃lules (IL-8 atrau a neutr嘆fils i MCP-1 辿s la prote誰na quimiotctica dels macr嘆fags). Les citocines i les quimiocines no destrueixen directament els pat嘆gens, sin坦 que atrauen altres c竪l揃lules que ho faran. Daquesta manera, si ens fem un tall (es trenca la barrera passiva), els epitelis poden actuar de forma activa i secretar substncies capaces de matar els bacteris. Alteraci坦 de lecologia natural del c嘆lon pels tractaments antibi嘆tics El c嘆lon est colonitzat per una gran quantitat de bacteris comensals. Com que els antibi嘆tics provoquen la mort de molts dells, quan sadministren en elevades dosis es pot trencar lequilibri entre els bacteris i nosaltres. Si en aquestes condicions entra un agent patogen, aquest predomina sobre els bacteris comensals i produeix toxines que causen lerosi坦 de la mucosa. Aleshores, hi pot haver una invasi坦 de microorganismes pat嘆gens, alhora que els neutr嘆fils i els eritr嘆cits passen entre les c竪l揃lules epitelials lesionades cap a linterior de lintest鱈. Mecanismes inespec鱈fics de defensa: prote誰nes circulants Sistema del complement El sistema del complement est constitu誰t per prote誰nes circulants a la sang (de forma inactiva) que reconeixen la pres竪ncia de microbis i nactiven leliminaci坦. (Els mecanismes dactivaci坦 i els mecanismes efectors del sistema del complement sestudiaran al tema 3.7) No est format per c竪l揃lules, sin坦 que es tracta dun conjunt de prote誰nes amb activitat enzimtica-proteol鱈tica que sactiven en forma de cascada. El complement actua sobre microbis 4
- 5. lliures (via alternativa), microbis units a un antic嘆s (via clssica) o microbis units a una lectina que es pot unir a sucres com ara la manosa (via de la lectina). Actua sobre els pat嘆gens de diverses maneres: Lisi (p竪ptids antimicrobians): suneixen als bacteris i formen porus a la seva membrana, provocant la mort daquests per xoc osm嘆tic. Quimiotaxi (agents quimiotctics, com les citocines o les quimiocines): atrauen els macr嘆fags i les c竪l揃lules fagocitries cap a la zona on hi ha la infecci坦. Opsonitzaci坦 (productes de degradaci坦 de prote誰nes del complement o anticossos): envolten els bacteris i fan que siguin m辿s atractius pels fag嘆cits (faciliten la uni坦 dels bacteris, fent que siguin fagocitats m辿s fcilment). Citocines i quimiocines Les citocines s坦n prote誰nes extracel揃lulars solubles (o glicoprote誰nes petites) secretades per c竪l揃lules del sistema immunitari o pels epitelis i que donen un senyal dalarma. Senyalitzen la pres竪ncia duna infecci坦, ja que atrauen i activen les c竪l揃lules fagoc鱈tiques perqu竪 leliminaci坦 del patogen sigui m辿s efica巽. Permeten la comunicaci坦 intracel揃lular i regulen i coordinen moltes activitats de les c竪l揃lules del sistema immunitari innat. Tamb辿 produeixen modificacions sist竪miques, com un augment de la s鱈ntesi de les c竪l揃lules efectores i de les prote誰nes que potencien les respostes antimicrobianes. Participen en reaccions no espec鱈fiques i reaccions immunol嘆giques espec鱈fiques que inclouen: inflamaci坦, creixement cel揃lular, diferenciaci坦, desenvolupament i processos de defensa. Actuen a trav辿s de receptors espec鱈fics. Tamb辿 hi ha un grup de citocines amb funci坦 inhibit嘆ria de la resposta immunitria (IL10, TGF硫), com ja veurem m辿s endavant. Prote誰nes de fase aguda Prote誰nes que apareixen al s竪rum davant duna agressi坦, normalment microbiana. Es sintetitzen a les c竪l揃lules sobre les quals actuen les citocines proinflamat嘆ries (produ誰des per les c竪l揃lules de la immunitat innata davant lentrada dun patogen) i poden tenir diverses funcions: microbicida, microbioesttica, prevenci坦 dels efectes nocius de la reacci坦 inflamat嘆ria pel propi organisme... 5
- 6. Exemples daquestes prote誰nes, tamb辿 anomenades pentraxines, s坦n: prote誰na C reactiva (PCR), amiloide s竪ric P (SAP), PTX3... Mecanismes inespec鱈fics de defensa: component cel揃lular C竪l揃lules NK Limf嘆cits de tipus innat responsables del reconeixement i destrucci坦 de determinades c竪l揃lules tumorals i c竪l揃lules infectades per virus o agredides (mitjan巽ant substncies citot嘆xiques). Responen mitjan巽ant la seva destrucci坦 directa (tenen uns grnuls que salliberen quan les c竪l揃lules sactiven i permeten eliminar la c竪l揃lula) i la secreci坦 de citocines inflamat嘆ries, que ajuden els macr嘆fags a digerir aquests microorganismes fagocitats (els limf嘆cits NK no fagociten directament!). alhora, lexpansi坦 dels limf嘆cits NK i la seva activitat tamb辿 es veuen estimulades per les citocines secretades pels macr嘆fags i altres tipus cel揃lulars (actuen com a factors de creixement). Les c竪l揃lules NK les trobem a la sang i s坦n freq端ents als 嘆rgans limftics i els seus precursors es troben a la medul揃la 嘆ssia. El reconeixement de les c竪l揃lules infectades i agredides pels limf嘆cits citol鱈tics naturals i, per tant, lactivaci坦 dels limf嘆cits NK est regulada per un equilibri entre els senyals generats a partir dels receptors activadors i els inhibidors. Els receptors activadors dels limf嘆cits NK reconeixen grups heterogenis de lligands expressats per les c竪l揃lules que han patit una agressi坦, que estan infectades per virus o altres microbis intracel揃lulars o que presenten una transformaci坦 maligna. En canvi, a les c竪l揃lules sanes els senyals activadors queden bloquejats per senyals inhibidors per tal dimpedir lestimulaci坦 dels limf嘆cits NK i el seu atac contra les c竪l揃lules normals. Aix嘆 辿s possible perqu竪 els receptors inhibidors de les c竪l揃lules NK reconeixen les mol竪cules de classe I del MHC, expressades en les c竪l揃lules pr嘆pies sanes i sense infectar per嘆 amb una expressi坦 molt redu誰da en c竪l揃lules danyades o tumorals (els receptors i efectes s坦n diferents que els dels limf嘆cits T, tot i que reconeixen la mateixa mol竪cula). Aquesta especificitat dels receptors inhibidors dels limf嘆cits NK permet que el sistema immunitari innat pugui atacar les c竪l揃lules infectades que poden resultar invisibles pels limf嘆cits T, el reconeixement del qual requereix lexpressi坦 del MHC, com ja veurem. C竪l揃lules efectores o fagoc鱈tiques Els neutr嘆fils, els macr嘆fags (els seus precursors s坦n els mon嘆cits) i, en menor quantitat, les c竪l揃lules dendr鱈tiques circulen pels vasos sanguinis i quan detecten una lesi坦 surten dels vasos (extravasaci坦) i es dirigeixen al teixit lesionat. All reconeixen microbis, que shi uneixen mitjan巽ant receptors a la seva membrana cel揃lular, i s坦n internalitzats en ves鱈cules intracel揃lulars per la posterior eliminaci坦 del patogen (fagocitosi). Simultniament, els neutr嘆fils i macr嘆fags 6
- 7. que han sortit dels vasos tamb辿 secreten mediadors solubles que potencien larribada de m辿s c竪l揃lules fagoc鱈tiques al lloc de la lesi坦. El proc辿s de fagocitosi 辿s el seg端ent: els macr嘆fags i els neutr嘆fils expressen uns receptors a la membrana que detecten i reconeixen nombrosos constituents bacterians, per poder-los ingerir de manera espec鱈fica. La uni坦 del bacteri al receptor activa la c竪l揃lula fagoc鱈tica, la qual inicia lalliberaci坦 de citocines i de petits mediadors lip鱈dics de la inflamaci坦, alhora que es generen p竪ptids que es presenten als limf嘆cits T per posar en funcionament les respostes immunitries adaptatives, com veurem m辿s endavant. Seguidament, el fag嘆cit endocita el bacteri (la membrana plasmtica es redistribueix per la regi坦 dels receptors al voltant del microbi fins que les prolongacions es tanquen i el fag嘆cit embolcalla el microorganisme amb la seva membrana) i forma una ves鱈cula intracel揃lular. Aquesta sanomena fagosoma i 辿s on t辿 lloc la digesti坦 del bacteri per diversos mecanismes (aix鱈, els mecanismes de destrucci坦 que podrien danyar el mateix fag嘆cit queden a誰llats de la resta de la c竪l揃lula): Fusi坦 del fagosoma amb els lisosomes del fag嘆cit (ves鱈cules amb enzims hidrol鱈tics) formant el fagolisosoma, els enzims del qual eliminen el bacteri per mecanismes de lisi. Entrada de substncies oxidants al fagosoma que degraden el bacteri: NO (a partir de larginina, per acci坦 de la sintasa indu誰ble del NO o NOSi) i ROS (esp竪cies reactives de loxigen, resultat de la transformaci坦 de lO2 per part doxidases transmembrana). Els enzims encarregats de les transformacions nom辿s sexpressen en fag嘆cits activats. Canvis de pH i osmolaritat dins el fagosoma que causen la mort del bacteri, ja que proporcionen les condicions 嘆ptimes per mantenir lactivitat dels enzims hidrol鱈tics. Les opsonines s坦n unes substncies produ誰des per lorganisme hoste (anticossos, prote誰nes del complement o lectines) que afavoreixen el proc辿s de fagocitosi, ja que suneixen al patogen i fan que sigui m辿s atractiu per les c竪l揃lules fagoc鱈tiques (tenen receptors que les reconeixen). El proc辿s pel qual un microbi queda revestit amb la finalitat de marcar-lo per a la seva fagocitosi rep el nom dopsonitzaci坦. 7
- 8. Mecanismes de reconeixement de microorganismes de la immunitat innata El sistema immunitari innat nom辿s reconeix una quantitat concreta de productes microbians, mentre que el sistema adaptatiu 辿s capa巽 de recon竪ixer una col揃lecci坦 molt m辿s mplia de substncies alienes, tinguin el seu origen en microorganismes o no. Els components de la immunitat innata reconeixen estructures moleculars que comparteixen microbis de diferents classes (bacteris, virus, fongs, parsits), molt conservades, essencials per la superviv竪ncia dels pat嘆gens i no presents a les c竪l揃lules hostes. Es tracta duna especialitzaci坦 del sistema inespec鱈fic. Degut a aquesta especificitat cap a les estructures microbianes, el sistema innat 辿s capa巽 de distingir all嘆 propi de les estructures alienes, per嘆 ho fa duna manera molt diferent a ladaptatiu. En aquest, la distinci坦 entre propi i exogen no es basa en una especificitat hereditria cap als microbis, sin坦 en leliminaci坦 o inactivaci坦 dels limf嘆cits espec鱈fics pels ant鱈gens propis, com ja veurem. El fet que el reconeixement sigui de productes fonamentals per a la superviv竪ncia dels microorganismes elimina les opcions dels pat嘆gens de desfer-sen i garantitza que les dianes sobre les que actua el sistema innat es mantinguin (no possibilita els intents deludir el reconeixement inespec鱈fic). En canvi, com veurem, els microorganismes poden patir mutacions o perdre els ant鱈gens reconeguts per la immunitat adaptativa (m辿s a material complementari 1). Aquestes estructures conservades dels pat嘆gens reben el nom de PAMPs (pathogen-associated molecular paterns) i s坦n reconegudes pels PRR (patern-recognitions receptors). La uni坦 PAMPPRR pot comportar: fagocitosi del patogen, lisi de la c竪l揃lula diana i inflamaci坦. A part dels productes microbians, el sistema innat tamb辿 pot recon竪ixer c竪l揃lules hostes que han estat agredides o lesionades, ja que expressen mol竪cules que no tenen les c竪l揃lules sanes. Per aquest motiu, tamb辿 es poden eliminar les c竪l揃lules que allotgen microbis sense necessitat que els productes microbians es trobin exposats. Receptors de reconeixement de patrons Una mplia gamma de tipus cel揃lulars expressen PRR i, per tant, participen a les respostes de la immunitat innata: neutr嘆fils, macr嘆fags, c竪l揃lules dendr鱈tiques, c竪l揃lules endotelials, c竪l揃lules epitelials, limf嘆cits i altres tipus de c竪l揃lules. S坦n polim嘆rfics, estan molt conservats i s坦n molt semblants entre diferents individus amb una distribuci坦 no clonal. Els PRR poden tenir diverses naturaleses i es classifiquen segons aquesta i la seva localitzaci坦 (m辿s a material complementari 2): 8 Prote誰nes de membrana: expressades a la superf鱈cie (membrana citoplasmtica) dels fag嘆cits o altres components cel揃lulars del sistema innat (els epitelis) o als seus compartiments intracel揃lulars (endosoma). Prote誰nes solubles: s坦n secretades al medi extracel揃lular. Prote誰nes intercitoplasmtiques: localitzades al citoplasma de les c竪l揃lules efectores.
- 9. MBL (mannose binding lectin) o lectina fixadora de manosa Exemple de receptor de reconeixement de patrons soluble, mol竪cula secretada que reconeix PAMPs i no suneix a les c竪l揃lules hostes. s una prote誰na amb una h竪lix col揃lgena, dues h竪lixs alfa i dominis de reconeixement de carbohidrats (a trav辿s dels quals es d坦na la interacci坦). Els MBL suneixen amb gran afinitat als residus de manosa i fructosa abundants dels bacteris (que a m辿s tenen una orientaci坦 determinada); en canvi, els residus de manosa i fructosa en les c竪l揃lules humanes s坦n escassos i no tenen cap orientaci坦 espec鱈fica. PRRs citos嘆lics NLR (Nod - Like Receptors): Nod1, Nod2, NALP3. Reconeixen la pres竪ncia de peptidoglicans bacterians (de les parets dels bacteris) al citoplasma. CARD (Caspase Activation and Recruitment Domain): RIG-1, MDA5. Reconeixen la pres竪ncia de RNA viral al citoplasma. La uni坦 daquests PRRs amb els PAMPs activen els receptors i la resposta immunitria innata, de manera que hi ha un proc辿s inflamatori i/o el macr嘆fag que els cont辿 respon fagocitant i eliminant el patogen. TLR Els receptors tipus toll o toll-like receptors (TLR) s坦n una fam鱈lia de PRRs molt conservats i involucrats en la defensa antiinfecciosa de plantes, insectes i vertebrats. Sexpressen a les membranes cel揃lulars o intracel揃lulars de molts tipus cel揃lulars, ocupant un lloc essencial dins de la resposta immunitria innata a les infeccions. Es caracteritzen per la pres竪ncia de dominis extracel揃lulars amb repeticions riques en leucines (LRR, leucine-rich repeats), un domini inracel揃lular anomenat TIR (Toll/IL-1 receptor), molt semblants al que es troba al receptor de lIL-1, i un domini transmembrana. El domini LRR interacciona amb el patogen (reconeixen les estructures conservades PAMPs), transmet la senyal al domini TIR i aix鱈 envia un senyal dalerta i una resposta que influeix a tot el sistema immunitari. Van ser identificat per primer vegada en Drosophila (nom辿s presenta immunitat innata), on s坦n essencials per a la diferenciaci坦 de leix dorsoventral i per a la inducci坦 de s鱈ntesi de p竪ptids antimicrobians: drosomycin (antif炭ngic) o dpitericin (antibacteri). Els mutants de Drosophila eren m辿s susceptibles a infeccions i, en a誰llar els gens, es va veure que codificaven per TLR. Als mam鱈fers hi ha com a m鱈nim 11 TLR diferents, amb diferents funcions de reconeixement, que juguen un paper molt rellevant a la immunitat innata (i tamb辿 a ladquirida). Sexpressen a molts tipus cel揃lulars, principalment de la immunitat innata: macr嘆fags, c竪l揃lules dendr鱈tiques, neutr嘆fils, epitelis mucosos i c竪l揃lules endotelials; per嘆 tamb辿 de ladaptativa (limf嘆cits T i B). Funcions de TLR 9 Detecten i assenyalen la pres竪ncia de pat嘆gens ex嘆gens (microbis) o end嘆gens (heart shock proteins, cid hialur嘆nic...) a trav辿s de danger signals.
- 10. Indueixen lexpressi坦 de citocines inflamat嘆ries (TNF, IL-1, IL-12), antivirals (IFNa/), quimiotctiques (IL-8, MCP-1), mol竪cules dadhesi坦 (E-selectina) i co-estimulat嘆ries (CD80/86). Activen respostes adaptatives (mitjan巽ades per limf嘆cits tipus Th1). Les citocines s坦n una forma de comunicaci坦 del sistema immune, que modulen la resposta adaptativa. Per tant, aquests receptors de la immunitat innata tamb辿 participen en el control i orientaci坦 de la immunitat adaptativa. Tipus de TLR Segons el lloc de la c竪l揃lula on sexpressin, podem identificar diferents mol竪cules: TLR de superf鱈cie: a la membrana plasmtica, pel reconeixement de microorganismes extracel揃lulars (bacteris). Exemples: TRL2, TLR4, TLR5. TLR endosomal: reconeixen pat嘆gens intracel揃lulars (virus). Exemples: TLR3 (reconeix una doble cadena de RNA, que no correspon a lorganisme hum), TLR7, TLR9 (reconeix guanina-citocina, cids nucleics metilats en mam鱈fers per嘆 no en bacteris). Via de senyalitzaci坦 de TLR Tots els TLRs comparteixen una via de senyalitzaci坦 comuna amb IL-1R, que 辿s dependent de la prote誰na adaptadora MyD88, la quinasa IRAK i el factor TRAF6. TRAF6 activa NF-kB i les MAP quinases (JNK i p38). Les quinases amplifiquen el senyal (fosforilant altres mol竪cules) i els factors de transcripci坦 (inicialment citoplasmtics) es desplacen al nucli, suneixen a lADN i activen la s鱈ntesi de prote誰nes essencials per a la resposta immunitria. 10
- 11. Conseq端竪ncies de lactivaci坦 de TLR Es posen en funcionament una s竪rie de mecanismes de defensa: Generaci坦 de mol竪cules antimicrobianes (defensines): suneixen als bacteris i els maten. Producci坦 de citocines inflamat嘆ries: permeten la comunicaci坦 entre c竪l揃lules i donen el senyal dalarma. Increment de la fagocitosi i presentaci坦 antig竪nica. Modulaci坦 de la resposta adaptativa. Terpies immunomoduladores Els TLR s坦n dianes potencials per aquest tipus de terpies: Antagonistes de TLR (realitzen el contrari de la funci坦 natural del receptor): bloquegen la inflamaci坦, sutilitzen com a agents antiinflamatoris i pel tractament de la sepsi, en qu竪 la resposta immune est augmentada. Agonistes de TLR (agents que activen i disparen la funci坦 natural del TLR): indueixen una major resposta immunitria, utilitzats coma adjuvants en vacunes (aix鱈, estimulen el sistema i incrementen la resposta a una vacuna sense cap efecte antig竪nic espec鱈fic per ells mateixos). Fagocitosi, complement i inflamaci坦 Davant una agressi坦, responem amb una inflamaci坦, caracteritzada per la coloraci坦 vermella, el dolor i laugment de volum de la zona. En aquest proc辿s se succeeixen diversos fen嘆mens: 1. Agressi坦 externa o interna (infecci坦, lesi坦 tissular): si es trenquen les barreres epitelials, com que no s坦n passives, en pocs minuts es d坦na la secreci坦 de defensines (eliminen part dels pat嘆gens) i citocines (comunicaci坦 cel揃lular). 2. Activaci坦 del sistema innat (complement, mast嘆cits i macr嘆fags): totes les c竪l揃lules de sota la pell donen el senyal dalarma perqu竪 altres c竪l揃lules vagin al lloc de la lesi坦. Les opsonines fan els bacteris m辿s atractius per les c竪l揃lules fagocitries. 3. Alliberaci坦 de mitjancers de la inflamaci坦 (com les amines vasoactives, citocines i quimiocines): activen lendoteli i alliberen mitjancers quimiotctics. 4. Vasodilataci坦: amb lactivaci坦 de lendoteli augmenten la permeabilitat capil揃lar i el nombre de mol竪cules dadhesi坦 de lendoteli. 5. Migraci坦 leucocitria (tamb辿 es pot anomenar quimiotaxi o extravasaci坦 leucoc鱈tica, m辿s a material complementari 3): atracci坦 de diverses c竪l揃lules fagoc鱈tiques al lloc de la lesi坦 per eliminar el patogen, amb difer竪ncies en la capacitat per fagocitar (de major a menor: neutr嘆fils, que surten del vas per diapedesi, macr嘆fags i c竪l揃lules dendr鱈tiques), acompanyades de lextravasaci坦 de prote誰nes s竪riques (complement i anticossos). 6. Activaci坦 sistema adaptatiu (m辿s tardanament): pels mecanismes explicats. 11
- 12. 1.3 . Immunitat adquirida La immunitat adquirida 辿s m辿s tardana que la innata (funciona al cap duna o dues setmanes de contraure la infecci坦 i dexposar-se a lantigen), per嘆 辿s m辿s espec鱈fica (dirigida a estructures moleculars no compartides pels diferents pat嘆gens) i efectiva contra les infeccions. La seva capacitat de resposta augmenta amb les infeccions repetides, ja que requereix un aprenentatge i t辿 mem嘆ria. Aquest tipus dimmunitat consisteix principalment en lactivaci坦 dels limf嘆cits T (encarregats de la resposta cel揃lular i la secreci坦 de citocines que actuen com a comunicadors intercel揃lulars) i els limf嘆cits B (per la resposta humoral o producci坦 danticossos). Caracter鱈stiques fonamentals Totes les respostes immunitries adaptatives (humorals i cel揃lulars) posseeixen una s竪rie de propietats fonamentals que reflecteixen les caracter鱈stiques dels limf嘆cits encarregats de la seva producci坦. Aquestes permeten que el sistema desenvolupi una resposta per destruir un antigen sense necessitat dhaver-hi estat en contacte pr竪viament: Mem嘆ria. Lexposici坦 del sistema immunitari a un antigen afavoreix la seva capacitat per respondre de nou a aquest mateix antigen. Les respostes a aquesta segona exposici坦 i a les successives (respostes immunitries secundries), acostumen a ser m辿s rpides i mplies que la primera resposta immunitria, i sovint s坦n qualitativament diferents. La mem嘆ria immunitria es deu, en part, a que cada exposici坦 repetida a un antigen amplia el clon de limf嘆cits dirigits cap a ell. A m辿s, lestimulaci坦 dels limf嘆cits verges per un antigen d坦na origen a les c竪l揃lules de mem嘆ria (longeves). Aquestes, despr辿s de ser activades, romanen a lorganisme i posseeixen unes caracter鱈stiques especials per augmentar lefici竪ncia en la resposta corresponent i en leliminaci坦 de lantigen, per sobre del que succeeix en aquells limf嘆cits verges sense una exposici坦 pr竪via. Ex: els limf嘆cits B mem嘆ria sintetitzen anticossos que suneixen als ant鱈gens amb una afinitat superior que els produ誰ts en les respostes primries. 12 Especificitat i diversitat. Les respostes immunitries s坦n altament espec鱈fiques enfront els diferents ant鱈gens. Els elements dels ant鱈gens que s坦n reconeguts espec鱈ficament per determinats limf嘆cits sanomenen determinants o ep鱈tops. Aquesta alta especificitat es d坦na perqu竪 cada limf嘆cit expressa receptors de membrana capa巽os de discernir difer竪ncies subtils a lestructura de dos ant鱈gens diferents. El nombre total despecificitats antig竪niques que presenten els limf嘆cits duna persona (repertori limfoc鱈tic) 辿s elevad鱈ssim. Es calcula que el SI de cada individu 辿s capa巽 de distingir entre 107 i 109 ep鱈tops diferents i respondre davant daquesta gran varietat. Aquesta propietat que caracteritza al repertori limfoc鱈tic sanomena diversitat, i es produeix com a conseq端竪ncia de la variabilitat que posseeix lestructura dels llocs duni坦 antig竪nics als receptors limfoc鱈tics destinats als ant鱈gens. Altrament dit: existeixen molts clons diferents de limf嘆cits que difereixen en lestructura del seus receptors pels ant鱈gens i, per tant, en la seva especificitat pels ant鱈gens. Expansi坦 clonal. Els limf嘆cits experimenten una considerable proliferaci坦 despr辿s de la seva exposici坦 a un antigen determinat. Aix鱈 doncs, el terme expansi坦 clonal fa refer竪ncia a un augment de la quantitat de c竪l揃lules que expressen receptors id竪ntics enfront al mateix antigen, i que per tant pertanyen a un mateix clon. Aquesta propietat permet una resposta m辿s eficient per tal de combatre lantigen.
- 13. Autoregulaci坦 (home嘆stasis). Totes les respostes immunitries normals disminueixen amb el pas del temps, de tal manera que el sistema immunitari recupera el seu estat basal de rep嘆s i 辿s capa巽 de reaccionar a lentrada de nous ant鱈gens. Tolerncia. Una de les propietats m辿s destacades del sistema immunitari 辿s la seva capacitat per recon竪ixer molts ant鱈gens estranys, respondre a ells i eliminar-los sense reaccionar agressivament contra substncies antig竪niques del propi individu (prote誰nes). La insensibilitat enfront les c竪l揃lules i teixits propis sanomena tolerncia i, si aquesta es trenca, 辿s quan apareixen les malalties autoimmunes. La seg端ent grfica exemplifica les caracter鱈stiques del sistema immune (especificitat, mem嘆ria i autoregulaci坦): mostra la quantitat danticossos en sang al llarg del temps (en setmanes) davant lentrada de dos ant鱈gens diferents. Quan sinjecta lantigen A, lorganisme respon amb una proliferaci坦 danticossos al cap de dues setmanes que arriba a un llindar i sautoregula (resposta primria). Si posteriorment injectem els ant鱈gens A i B, la resposta a lA ser molt m辿s rpida i elevada quantitativament (resposta secundria), mentre que lantigen B experimentar una resposta primria amb les mateixes caracter鱈stiques que la primria de lantigen A. Tots aquests trets de la immunitat adaptativa s坦n necessaris perqu竪 el sistema immune funcioni 嘆ptimament. Lespecificitat i la mem嘆ria ens permeten organitzar una resposta major si es tracta duna estimulaci坦 persistent o recurrent amb el mateix antigen; i, per tant, ens permeten combatre les infeccions prolongades o les contretes repetides vegades. La diversitat resulta fonamental si volem que el sistema protegeixi a les persones contra els nombrosos pat嘆gens possibles presents al medi. Lautoregulaci坦, o contenci坦 de la resposta, permet que el sistema recuperi el seu estat de rep嘆s despr辿s deliminar cada antigen i es trobi preparat per respondre enfront altres ant鱈gens. Per 炭ltim, lautotolerncia 辿s vital per impedir les reaccions agressives contra les pr嘆pies c竪l揃lules i teixits. Caracter鱈stica Importncia funcional Especificitat Garanteix que els diferents ant鱈gens despertin respostes espec鱈fiques. Diversitat Deixa que el SI respongui a una gran varietat dant鱈gens. Mem嘆ria D坦na lloc a una amplificaci坦 de les respostes despr辿s de repetir-se lexposici坦 la mateix antigen Expansi坦 clonal Augmenta la quantitat de limf嘆cits espec鱈fics dun antigen per seguir el ritme dels microbis Autoregulaci坦 Permet que el SI respongui al contacte amb ant鱈gens nous Tolerncia Evita la lesi坦 de lhoste durant les respostes als ant鱈gens estranys. Les caracter鱈stiques de les respostes immunitries adaptatives s坦n fonamentals perqu竪 el SI compleixi les seves funcions. 13
- 14. Tipus de respostes immunitries adaptatives Existeixen dos tipus de respostes immunitries adaptatives en les que intervenen components diferents del sistema immunitari i que serveixen per eliminar microbis de diferents tipus. Immunitat humoral Intervenen els anticossos, produ誰ts pels limf嘆cits B i presents a la sang, les secrecions mucoses i la llet materna. Aquestes mol竪cules reconeixen als ant鱈gens de manera espec鱈fica, neutralitzen la capacitat infecciosa dels microorganismes i els marquen, com una diana, per la seva eliminaci坦 per diversos mecanismes efectors. s el principal mecanisme de defensa contra els microbis extracel揃lulars i les seves toxines. Immunitat cel揃lular Els microbis intracel揃lulars (virus i alguns bacteris) poden sobreviure i proliferar a linterior dels fag嘆cits o altres c竪l揃lules de lhoste, on els anticossos circulants no poden arribar. La defensa contra aquestes infeccions correspon a la immunitat cel揃lular, duta a terme pels limf嘆cits T. Aquests promouen per diversos mecanismes la destrucci坦 de les c竪l揃lules infectades. Sactiven a trav辿s de les c竪l揃lules presentadores dant鱈gens i es diferencien en: Limf嘆cits T helper (o col揃laboradors): actuen sobre els microorganismes fagocitats per macr嘆fags, activant aquests leuc嘆cits per tal que destrueixin els pat嘆gens que contenen (mitjan巽ant la secreci坦 de citocines). Limf嘆cits T citot嘆xics (citol鱈tics o c竪l揃lules T efectores): actuen sobre microorganismes intracel揃lulars, eliminant les c竪l揃lules infectades per virus de forma espec鱈fica (no com els limf嘆cits NK, que ho fan de manera inespec鱈fica) i, aix鱈, els reservoris de la infecci坦. Limf嘆cits T reguladors: ajuden a frenar la resposta immunitria (tant adaptativa com, en conseq端竪ncia, innata) en el moment i lloc adequat mitjan巽ant la secreci坦 de citocines. Immunitat passiva i immunitat activa Immunitat activa Tipus dimmunitat que es produeix per lexposici坦 a un antigen estrany, en qu竪 la persona duu a terme resposta activa contra lantigen (generaci坦 de limf嘆cits). s espec鱈fica i t辿 mem嘆ria. Exemples: resposta a les infeccions (immunitat natural) o a les vacunes (immunitat artificial). Immunitat passiva Una persona tamb辿 pot adquirir immunitat mitjan巽ant la transfer竪ncia dun s竪rum o de limf嘆cits des dun altre individu dotat dimmunitat espec鱈fica. Lindividu receptor daquesta transfer竪ncia es torna immune a lantigen espec鱈fic (els anticossos neutralitzen el patogen) sense haver estat mai exposat a aquest. La immunitzaci坦 passiva 辿s un m竪tode 炭til per donar lloc a una resist竪ncia amb rapidesa, sense haver desperar al desencadenament de la resposta immunitria primria. Aquesta 辿s espec鱈fica, per嘆 no t辿 mem嘆ria (nom辿s mentre es conserven els anticossos ex嘆gens). 14
- 15. Exemples: pas dels anticossos materns al fetus a trav辿s de la placenta o al nad坦 per mitj de la llet, que els permet combatre les infeccions abans dadquirir la capacitat de fer-ho per ells mateixos (immunitat natural) i tamb辿 el cas de la seroterpia antitetnica (immunitat artificial). Mecanismes efectors. Fases de les respostes immunitries espec鱈fiques La resposta immune adaptativa necessita un cert temps per funcionar, ja que els limf嘆cits han de passar per una s竪rie de fases perqu竪 aquesta sigui potent i efica巽: Fase dactivaci坦: es d坦na la diferenciaci坦 dels limf嘆cits a mesura proliferen, en un proc辿s conegut com a expansi坦 clonal. El limf嘆cit activat es divideix en limf嘆cits id竪ntics que reconeixen el mateix antigen (tenen el mateix receptor), mentre les c竪l揃lules adquireixen noves capacitats. La proliferaci坦 dura uns dies i es mant辿 fins que sarriba a un nombre suficient de limf嘆cits per eliminar els pat嘆gens. Grcies a aquest proc辿s, al final disposem de c竪l揃lules plasmtiques (o c竪l揃lules efectores activades), que secreten anticossos cap a lexterior, i c竪l揃lules de mem嘆ria (en quiesc竪ncia), amb possibilitat de tenir una resposta m辿s alta davant un possible segon contacte amb el mateix antigen. 15 Fase de reconeixement (o selecci坦 clonal): un limf嘆cit B reconeix espec鱈ficament un antigen (mitjan巽ant un receptor clonot鱈pic de membrana) i sactiva. Fase efectora: t辿 lloc leliminaci坦 del patogen i hi intervenen altres factors innats, com el sistema del complement o la fagocitosi (mitjan巽ant macr嘆fags, neutr嘆fils...).
- 16. Interaccions cel揃lulars. Interrelaci坦 entre la immunitat innata i ladquirida Hi ha una interacci坦 entre els dos tipus dimmunitat: Els fag嘆cits (innats) posen en marxa les respostes immunitries adaptatives, ja que presenten lantigen als limf嘆cits T, activant-los. Els limf嘆cits (adaptatius) potencien les respostes immunitries innates, ja que estimulen els fag嘆cits amb les seves secrecions danticossos (limf嘆cits B) i citocines (limf嘆cits T). Lestimulaci坦 de la resposta adaptativa per part del sistema immunitari innat, que consisteix en lactivaci坦 dels limf嘆cits, es d坦na en forma de dos senyals (que alhora permeten una major regulaci坦 del sistema): Primer senyal: contacte i reconeixement espec鱈fic de lantigen per part del receptor del limf嘆cit T o B (interacci坦 directa), juntament amb la presentaci坦 de lantigen (realitzada per diverses c竪l揃lules: macr嘆fags, c竪l揃lules dendr鱈tiques..., com ja veurem). Segon senyal: a trav辿s de mol竪cules co-estimuladores (tant solubles com de membrana) o moduladores, indu誰des pel sistema innat durant el reconeixement del patogen. Activen les c竪l揃lules per tal que es produeixi la proliferaci坦 i diferenciaci坦 dels limf嘆cits. Aquest segon senyal 辿s necessari per la correcta activaci坦 de la immunitat adquirida. Les c竪l揃lules presentadores dant鱈gens (APC), que han interaccionat amb lantigen, el presenten a les c竪l揃lules T col揃laboradores (Th) i les activen. Els limf嘆cits Th secreten citocines (elements de comunicaci坦 intracel揃lular), que interaccionen amb altres limf嘆cits i permeten aix鱈 coordinar la resposta immunitria: Limf嘆cits B: els activen per tal que produeixin anticossos. Limf嘆cits T citot嘆xics (Tc): els activen perqu竪 matin les c竪l揃lules infectades. 16
- 17. Fracs del sistema immunitari En cas dalteracions del sistema immunitari es poden produir: Malalties autoimmunes: per una p竪rdua de tolerncia es reconeixen elements del nostre organisme com a estranys, de manera que el sistema immune actua sobre un autoantigen (propi). Al揃l竪rgies: al揃l竪rgens aliens entren a lorganisme i desencadenen una resposta immune excessiva. 17 Immunodefici竪ncies: els limf嘆cits T col揃laboradors estan afectats, de manera que es poden produir infeccions oportunistes per part de qualsevol antigen ali竪 (virus). Aloimmunitat: rebuig derivat dels transplantaments (aloant鱈gens aliens).
- 18. MATERIAL COMPLEMENTARI DEL BLOC A1: 1. Difer竪ncies entre immunitat innata i adaptativa: 2. Fam鱈lies de receptors de reconeixement de patrons: 18
- 19. 3. Extravasaci坦 leucoc鱈tica: Els neutr嘆fils i mon嘆cits s坦n atrets des de la sang cap als focus infecciosos, travessant la paret vascular, per la seva uni坦 a les mol竪cules dadhesi坦 localitzades a la superf鱈cie de les c竪l揃lules endotelials i pels factors quimiotctics produ誰ts arran de la infecci坦. s un proc辿s multifsic: Augment de lafinitat de la integrines per acci坦 de les quimiocines: les quimiocines originades al focus infecci坦s es transporten a la superf鱈cie luminal de lendoteli dels vasos de la zona, on suneixen a receptors espec鱈fics de la membrana dels leuc嘆cits en rodament i estimulen la quimiotaxi de les c竪l揃lules. En concret, augmenten lafinitat de les integrines pels seus lligands i la seva agregaci坦 a la superf鱈cie cel揃lular, augmentant daquesta manera la uni坦 entre els leuc嘆cits i la superf鱈cie endotelial. Adhesi坦 dels leuc嘆cits a lendoteli per integrines estables: paral揃lelament a lactivaci坦 i augment de lafinitat per les integrines, les citocines tamb辿 afavoreixen lexpressi坦 dels seus lligands (VCAM-1 i ICAM-1). El resultat daquests canvis 辿s la uni坦 ferma dels leuc嘆cits a lendoteli, la reorganitzaci坦 del seu citoesquelet i la seva expansi坦 sobre la superf鱈cie endotelial. 19 Rodament dels leuc嘆cits sobre lendoteli: com a resposta a laparici坦 de microbis i a la secreci坦 de citocines, augmenta lexpressi坦 dunes prote誰nes anomenades selectines a la superf鱈cie de les c竪l揃lules endotelials que revesteixen els vasos del focus infecci坦s. Les c竪l揃lules immunitries shi fixen mitjan巽ant lligands per les selectines i formen unions de baixa afinitat i rpida dissociaci坦, que es trenquen amb facilitat per la for巽a que hi exerceix el flux sanguini. Aix鱈, els leuc嘆cits es van unint i desprenent, tot rodant per la superf鱈cie endotelial. Transmigraci坦 dels leuc嘆cits a trav辿s de lendoteli: les quimiocines actuen sobre els leuc嘆cits adherits i estimulen la migraci坦 cel揃lular a trav辿s dels espais interendotelials cap al focus dinfecci坦. Lacumulaci坦 de c竪l揃lules en aquests teixits representa un dels components principals de la inflamaci坦.