ݺߣ

ݺߣShare a Scribd company logo

chuyển hóa hemoglobin

•
•
K
kaka chan

chuyển hóa hemoglobin

1 of 43
Downloaded 344 times
CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN TS. BS. Nguyễn Minh Hà (drnguyenminhha@gmail.com) BM Hóa Sinh-SHPT Y học, Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch Khoa Xét nghiệm, BV Nguyễn Tri Phương
Mục tiêu 1. Mô tả được quá trình sinh tổng hợp Heme. 2. Kể tên được những bệnh lý do rối loạn quá trình sinh tổng hợp Heme và globin. 3. Mô tả được quá trình thoái hóa Hb cho ra bilirubin. 4. Trình bày được số phận của bilirubin. 5. Phân biệt được bil gián tiếp – trực tiếp 6. Trình bày được các nguyên nhân gây vàng da. 2
Dàn bài 1. Sinh tổng hợp Hemoglobin (mô tả, các bệnh lý liên quan) • Heme • Globin 2. Thoái hóa Hemoglobin • Thoái hóa Heme tạo bilirubin gián tiếp • Liên hợp bil tại gan • Số phận của bil trực tiếp 3. Rối loạn chuyển hóa bil và vàng da 3
HEME Fe2+ Liên kết của Fe trong Heme : • 4 lk với 4N (2 lk cộng hóa trị - 2 lk phối trí) nằm trên mặt phẳng của vòng porphyrin • 2 lk phối trí nằm vuông góc với mặt phẳng phân tử à dùng để kết hợp với chuỗi globin và các chất như O2, CO… Protoporphyrin IX + Fe2+ 4BS.Nguyễn Minh Hà
SỰ KẾT HỢP GIỮA HEME VÀ GLOBIN n Trong mỗi bán đơn vị Hb : Fe2+ lk phối trí với N của aa histidin ở đoạn xoắn α-helix F (proximal His F8) và α-helix E (distal His E7) của chuỗi polypeptid. n 2 liên kết này nằm ở 2 phía của mặt phẳng protoporphyrin. 5BS.Nguyễn Minh Hà
1. SINH TỔNG HỢP Hb n Cấu tạo Hb = globin + heme n Sinh tổng hợp Hb : • Globin = sinh tổng hợp protein • Heme = sắt + protoporphyrin 6
7
1.Tổng hợp Hb n Gen mã hóa các chuỗi globin: b, g, d và e nằm trên nhánh ngắn NST 11 a và z nằm trên nhánh ngắn NST 16 1.1. TỔNG HỢP GLOBIN 8
Phôi Thai Người lớn Hb Gower 1 (ζ2ε2) Hb F (α2γ2) Hb A (α2β2) Hb Gower 2 (α2ε2) Hb A2 (α2δ2) Hb Portland (ζ2γ2) 9
1.1. TỔNG HỢP GLOBIN RL trong quá trình sinh tổng hợp globin: n Nguyên nhân: • Thay đổi thành phần và thứ tự sắp xếp aa trong globin. • Mất sự cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptide của globin. n Hậu quả: thay đổi độ tan và bền vững Hb à ảnh hưởng đến ái lực với O2 và sự vận chuyển O2 đến tổ chức. n Phân loại: • ĐB gen làm thay đổi 1 vị trí aa trên chuỗi globin à Bệnh HbS, HbC.. • ĐB làm “khóa” sự tổng hợp 1 hoặc nhiều chuỗi globin à Bệnh α hoặc β Thalassemie 1.Tổng hợp Hb 10
HEMOGLOBIN S ¨ Bệnh hồng cầu hình liềm (sickle red cell), di truyền gen lặn ¨ Ký hiệu : HbS a2 A b2 6 val 11
Thay đổi cấu hình chuỗi b à HbS kết tinh khi phân áp O2 thấp Hồng cầu HbS kém bền à Dễ vỡ và tắc ở mạch máu nhỏ 12
∆ bệnh HC hình liềm bằng PP điện di Hb 13
∆ bệnh HC hình liềm bằng PP SHPT 14
¨ Là loại Hb bất thường hay gặp nhất. ¨ Ký hiệu : HbE a2 A b2 26 lys ¨ Làm giảm chuỗi β có hoạt tính à quá ít để kết hợp với chuỗi α à β-thalassemia 15 HEMOGLOBIN E
HEMOGLOBIN M ¨ Là hiện tượng tạo methemoglobin máu không chữa được bằng thuốc do Fe luôn ở trạng thái Fe3+ ¨ Nguyên nhân : • Đột biến điểm xảy ra ở chuỗi α hoặc β làm vị trí His F8 hoặc His E7 bị biến thành Tyrosin à thúc đẩy sự tạo thành methemoglobin. • Thiếu hụt enzyme NADH cytochrom b5 reductase để chuyển metHb (Fe3+) thành Hb (Fe2+) 16
THALASSEMIA ¨ Bệnh thiếu máu tán huyết di truyền trên gen lặn, NST thường, gây mất cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptid của globin à không tạo được tetramere hoặc tạo tetramere không bền à giảm ái lực và khả năng vận chuyển O2 của Hb ¨ Gồm 2 loại : α-thalassemia và β-thalassemia. 17
Bệnh α-thalassemia ¨ Có 4 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi α nằm trên NST 16 à tùy theo số lượng vùng gen bị khóa (đột biến mất đoạn) mà có 4 độ nặng khác nhau của thể α-thalassemia (Hb Bart (γ4) và Hb H (β4)) ¨ Thiếu hụt chuỗi α làm Hb không tạo được thể tetramere bền vững à HC dễ vỡ à thiếu máu do tán huyết. 18
Bệnh β-thalassemia ¨ Chỉ có 1 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi β nằm trên NST 11 à đột biến điểm tạo thành 2 dạng bệnh βo (major β-thalassemia : bệnh Cooley thiếu máu nặng) và β+Thalassemia (minor β- thalassemia thiếu máu nhẹ). ¨ Thiếu hụt chuỗi β làm Hb không tạo được tetramer, các chuỗi globin còn lại đính trực tiếp vào màng hồng cầu à hủy hoại màng. 19
1.2. TỔNG HỢP HEME n Heme được tổng hợp từ glycine và succinyl-CoA. n Xảy ra ở hầu hết các TB của ĐV có vú (80% từ những Tb tiền HC ở tuỷ xương và 15% từ Tb gan) n Quá trình gồm 3 giai đoạn, xảy ra ở ty thể - bào tương – ty thể n Sinh tổng hợp porphyrin có vai trò quan trọng trong cơ thể ĐV vì nhân porphyrin là thành phần cấu tạo của nhiều hợp chất sinh học quan trọng (Hb, Mb, cytochrom, catalase…) n Rối loạn sinh tổng hợp Heme sẽ gây bệnh Porphyria. 1.Tổng hợp Hb 20
n Xảy ra trong ty thể n Nguyên liệu: succinyl-CoA (CT acid citric) và glycine n Pantothenate (vit B5) và pyridoxal phosphate (vit B6) 1.2. TỔNG HỢP HEME 1.Tổng hợp Hb GĐ1: Sinh tổng hợp δ-amino levulinic acid (ALA) 21
1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME (PBG synthase) (PBG) A. Xảy ra trong bào tương GĐ2A: Tổng hợp Porphobilinogen 22
ALA dehydratase = PBG synthase § Hoạt động cần sự tham gia của Zn2+. § Bị ức chế bởi Pb2+ à Ngộ độc chì gây thiếu máu và làm ↑ nồng độ ALA à các RL thần kinh. Cơ chế độc tb não của ALA: § Cấu trúc tương tự GABA là chất ức chế thần kinh § ALA tự oxi hoá phát sinh gốc oxy tự do CH2 CH2 COO- C CH2 O NH3 + CH2 CH2 COO- CH2 NH3 + ALA GABA 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME 23
B.1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME § 4 phân tử PBG ngưng tụ tạo nên chuỗi 4 vòng pyrol là hydroxy-methylbilane (HMB) § HMB đóng vòng tạo uroporphyrinogen § Bình thường, đa số uroporphyrinogen ở dạng đồng phân III. GĐ2B: Tổng hợp Uroporphyrinogen 24
§ Khử 4 nhóm acetate thành 4 nhóm methyl để Uroporphyrinogen III chuyển thành Coproporphyrinogen III § Xúc tác bởi enzyme uroporphyrinogen decarboxylase 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME GĐ2C: Tổng hợp Coproporphyrinogen III 25
protoporphyrinogen III protoporphyrin IX coproporphyrinogen oxidase khử carboxyl OXH, chuyển 2 propyonat (P) vòng pyrol I, II tạo 2 vinyl (V) protoporphyrinogen oxidase ty thể chuyển cầu nối -CH2- giữa các vòng pyrol thành cầu ethylen (-CH=). Coproporphyrinogen III 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME GĐ3A: Tổng hợp Protoporphyrin IX 26
1.2. TỔNG HỢP HEME NH CH CH2 H3C N CH3 CH CH2 HN CH2 CH2 COO - CH3 N CH2 CH2 COO - H3C N CH CH2 H3C N CH3 CH CH2 N CH2 CH2 COO - CH3 N CH2 CH2 COO - H3C Fe Ferrochelatase protoporphyrin IX heme 2H+ Fe++ 1.Tổng hợp Hb GĐ3B: Thêm Fe vào protoporphyrin IX để tạo thành Heme 27
Succinyl CoA + Glycin ALA Coproporphyrinogen III Protoporphyrin IX HEME Porphobilinogen (PBG) Uroporphyrinogen III x 4 , đóng vòng oxydase Succinyl CoA + Glycin δ-amino levulinic acid (ALA) Ty thể Bào tương Ty thể ALA synthase Pyridoxal phosphat x 2 + Fe2+ 28
Điều hòa tổng hợp Heme § ALA synthase là enzyme chìa khóa, được điều hoà bởi nồng độ heme tự do: là chất ức chế dị lập thể, tác dụng feedback (-) gây ức chế phiên mã ALA synthase. § Chỉ có ALA synthase của gan (ALAS1) chịu sự điều hòa ngược của Heme tự do, còn ALA synthase của tiền hồng cầu (ALAS2) thì không. 1.2. TỔNG HỢP HEME 1.Tổng hợp Hb 29
1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME Bệnh Porphyria Enzyme bị ảnh hưởng Triệu chứng chính KQ xét nghiệm 1. ALA synthase (hồng cầu) Thiếu máu RBC và Hb giảm 2. ALA dehydratase Đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA / nước tiểu 3. Uroporphyrinogen I synthase Đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA và PBG /nước tiểu 4. Uroporphyrinogen III synthase Nhạy cảm ánh sáng # Uroporphyrin I / nước tiểu, phân, hồng cầu 5. Uroporphyrinogen decarboxylase Nhạy cảm ánh sáng # Uroporphyrin I / nước tiểu 6. Coproporphyrinogen oxidase Nhạy cảm ánh sáng, đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA, PBG và coproporphyrin / nước tiểu 7. Protoporphyrinogen oxidase Nhạy cảm ánh sáng, đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA, PBG và coproporphyrin / nước tiểu 8. Ferrochelatase Nhạy cảm ánh sáng # Protoporphyrin III /phân30
Porphyria: The Vampire Disease Brothers Simon, 13, and George, 11 31
1.3. SỰ KẾT HỢP CỦA HEME VÀ GLOBIN § Globin tổng hợp ở bào tương. Heme sau khi được tổng hợp, rời ty thể ra bào tương. § Trong mỗi bán đơn vị Hb: Fe2+ lk phối trí với N của aa histidin ở đoạn xoắn α-helix F (proximal His F8) và α-helix E (distal His E7) của chuỗi polypeptid § 2 lk này nằm ở 2 phía của mặt phẳng protoporphyrin 1.Tổng hợp Hb 32
2. THOÁI HÓA Hb § Globin và Fe: có thể được tái sử dụng. § Porphyrin: được chuyển hoá và đào thải dưới dạng các sắc tố mật: biliverdin và bilirubin. 33
2.1.Tạo biliverdin ở hệ võng nội mô 2.Thoái hóa Hb 34
§ Màu vàng § Không tan trong nước § Độc cho hệ thần kinh § “tự do” : chưa kết hợp với acid glucuronic § PU nhận biết diazo chậm à bilirubin gián tiếp 2.Thoái hóa Hb 2.2.Tạo bilirubin gián tiếp Albumin GAN MÁU 35
§ 85% diglucuronate, 15% monoglucoronate § Tan trong nước § Không độc § Phản ứng diazo nhanh à bilirubin trực tiếp 2.Thoái hóa Hb 2.3.Tạo bilirubin trực tiếp MẬTRUỘT 36
PHẢN ỨNG DIAZO (PHẢN ỨNG VAN DEN BERGH) Bilirubin liên hợp Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)+ Bilirubin tự do Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)+ Alcohol+ Bilirubin trực tiếp Bilirubin gián tiếp
2.Thoái hóa Hb 2.4. Chu trình gan-ruột của Bil. 38
3.RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BIL. & VÀNG DA • Bil TP/HT: 5 - 10 mg/l (= 1mg% ) =17μmol/l • Bil GT/HT: 2 - 8 mg/l • Bil TT/HT: 0 - 2 mg/l Bình thường Bil/HT tăng, tích tụ dưới da, kết mạc mắt 39
Bình thường Bệnh lý Bil. TP 5-10 mg/l Vàng da niêm rõ khi ≥ 25 mg/l Bil. GT ≤ 8 mg/l (≤ 2/3 Bil.TP ) Bệnh lý gây vàng da trước và tại gan Bil. TT ≤ 2 mg/l ( ≤ 1/3 Bil.TP ) Bệnh lý gây vàng da tại và sau gan 3.RLCH Bilirubin 3.1.Ba nhóm Vàng da 40
3.2.Các nguyên nhân gây Vàng da BilGT/máu BilTT/máu Sắc tố mật/nt Cơ chế bệnh Nguyên nhân thường gặp ↑ Bt/↑ nhẹ (-) ↑ SX Bil. Thiếu Glucuronyl transferase -Tán huyết -VD sơ sinh ↑ ↑↑ (+) ↓ chức năng tb gan -Viêm gan -Xơ gan Bt/↑ nhẹ ↑ (+) Tắc nghẽn, chèn ép đường dẫn mật trong/ngoài gan -Sỏi đường mật -U đầu tụy 3.RLCH Bilirubin 41
Các thay đổi về XN trong các loại Vàng da Xét nghiệm VD trước gan VD sau gan VD tại gan MÁU -BilTP >25mg/l -BilGT -BilTT -Men gan ↑↑↑ Bt / ↑ Không đặc hiệu Bt / ↑ ↑↑↑ GGT ↑, ALP ↑ ↑↑ ↑↑ Không đặc hiệu NƯỚC TIỂU -Sắc tố mật -Urobilinogen (-) ↑ (+) ↓, (-) (+) Không đặc hiệu CÁC XN KHÁC - HC thiếu máu (XN huyết học ) - HC tắc mật (TP, Koller test (+), ĐL V bình thường ) - HC hủy tb gan - Huyết thanh ∆ VGSV 42
Chú ý § Chỉ có bilirubin gián tiếp mới qua được hàng rào máu-não à bệnh não tăng bilirubin máu (kernicterus hoặc bilirubin encephalopathy) là do tăng bilirubin gián tiếp. § Chỉ có bilirubin trực tiếp mới có thể xuất hiện trong nước tiểu à vàng da có bilirubin nước tiểu là tăng bilirubin trực tiếp. 3.RLCH Bilirubin 43

More Related Content

chuyển hóa hemoglobin

  • 1. CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN TS. BS. Nguyễn Minh Hà (drnguyenminhha@gmail.com) BM Hóa Sinh-SHPT Y học, Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch Khoa Xét nghiệm, BV Nguyễn Tri Phương
  • 2. Mục tiêu 1. Mô tả được quá trình sinh tổng hợp Heme. 2. Kể tên được những bệnh lý do rối loạn quá trình sinh tổng hợp Heme và globin. 3. Mô tả được quá trình thoái hóa Hb cho ra bilirubin. 4. Trình bày được số phận của bilirubin. 5. Phân biệt được bil gián tiếp – trực tiếp 6. Trình bày được các nguyên nhân gây vàng da. 2
  • 3. Dàn bài 1. Sinh tổng hợp Hemoglobin (mô tả, các bệnh lý liên quan) • Heme • Globin 2. Thoái hóa Hemoglobin • Thoái hóa Heme tạo bilirubin gián tiếp • Liên hợp bil tại gan • Số phận của bil trực tiếp 3. Rối loạn chuyển hóa bil và vàng da 3
  • 4. HEME Fe2+ Liên kết của Fe trong Heme : • 4 lk với 4N (2 lk cộng hóa trị - 2 lk phối trí) nằm trên mặt phẳng của vòng porphyrin • 2 lk phối trí nằm vuông góc với mặt phẳng phân tử à dùng để kết hợp với chuỗi globin và các chất như O2, CO… Protoporphyrin IX + Fe2+ 4BS.Nguyễn Minh Hà
  • 5. SỰ KẾT HỢP GIỮA HEME VÀ GLOBIN n Trong mỗi bán đơn vị Hb : Fe2+ lk phối trí với N của aa histidin ở đoạn xoắn α-helix F (proximal His F8) và α-helix E (distal His E7) của chuỗi polypeptid. n 2 liên kết này nằm ở 2 phía của mặt phẳng protoporphyrin. 5BS.Nguyễn Minh Hà
  • 6. 1. SINH TỔNG HỢP Hb n Cấu tạo Hb = globin + heme n Sinh tổng hợp Hb : • Globin = sinh tổng hợp protein • Heme = sắt + protoporphyrin 6
  • 7. 7
  • 8. 1.Tổng hợp Hb n Gen mã hóa các chuỗi globin: b, g, d và e nằm trên nhánh ngắn NST 11 a và z nằm trên nhánh ngắn NST 16 1.1. TỔNG HỢP GLOBIN 8
  • 9. Phôi Thai Người lớn Hb Gower 1 (ζ2ε2) Hb F (α2γ2) Hb A (α2β2) Hb Gower 2 (α2ε2) Hb A2 (α2δ2) Hb Portland (ζ2γ2) 9
  • 10. 1.1. TỔNG HỢP GLOBIN RL trong quá trình sinh tổng hợp globin: n Nguyên nhân: • Thay đổi thành phần và thứ tự sắp xếp aa trong globin. • Mất sự cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptide của globin. n Hậu quả: thay đổi độ tan và bền vững Hb à ảnh hưởng đến ái lực với O2 và sự vận chuyển O2 đến tổ chức. n Phân loại: • ĐB gen làm thay đổi 1 vị trí aa trên chuỗi globin à Bệnh HbS, HbC.. • ĐB làm “khóa” sự tổng hợp 1 hoặc nhiều chuỗi globin à Bệnh α hoặc β Thalassemie 1.Tổng hợp Hb 10
  • 11. HEMOGLOBIN S ¨ Bệnh hồng cầu hình liềm (sickle red cell), di truyền gen lặn ¨ Ký hiệu : HbS a2 A b2 6 val 11
  • 12. Thay đổi cấu hình chuỗi b à HbS kết tinh khi phân áp O2 thấp Hồng cầu HbS kém bền à Dễ vỡ và tắc ở mạch máu nhỏ 12
  • 13. ∆ bệnh HC hình liềm bằng PP điện di Hb 13
  • 14. ∆ bệnh HC hình liềm bằng PP SHPT 14
  • 15. ¨ Là loại Hb bất thường hay gặp nhất. ¨ Ký hiệu : HbE a2 A b2 26 lys ¨ Làm giảm chuỗi β có hoạt tính à quá ít để kết hợp với chuỗi α à β-thalassemia 15 HEMOGLOBIN E
  • 16. HEMOGLOBIN M ¨ Là hiện tượng tạo methemoglobin máu không chữa được bằng thuốc do Fe luôn ở trạng thái Fe3+ ¨ Nguyên nhân : • Đột biến điểm xảy ra ở chuỗi α hoặc β làm vị trí His F8 hoặc His E7 bị biến thành Tyrosin à thúc đẩy sự tạo thành methemoglobin. • Thiếu hụt enzyme NADH cytochrom b5 reductase để chuyển metHb (Fe3+) thành Hb (Fe2+) 16
  • 17. THALASSEMIA ¨ Bệnh thiếu máu tán huyết di truyền trên gen lặn, NST thường, gây mất cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptid của globin à không tạo được tetramere hoặc tạo tetramere không bền à giảm ái lực và khả năng vận chuyển O2 của Hb ¨ Gồm 2 loại : α-thalassemia và β-thalassemia. 17
  • 18. Bệnh α-thalassemia ¨ Có 4 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi α nằm trên NST 16 à tùy theo số lượng vùng gen bị khóa (đột biến mất đoạn) mà có 4 độ nặng khác nhau của thể α-thalassemia (Hb Bart (γ4) và Hb H (β4)) ¨ Thiếu hụt chuỗi α làm Hb không tạo được thể tetramere bền vững à HC dễ vỡ à thiếu máu do tán huyết. 18
  • 19. Bệnh β-thalassemia ¨ Chỉ có 1 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi β nằm trên NST 11 à đột biến điểm tạo thành 2 dạng bệnh βo (major β-thalassemia : bệnh Cooley thiếu máu nặng) và β+Thalassemia (minor β- thalassemia thiếu máu nhẹ). ¨ Thiếu hụt chuỗi β làm Hb không tạo được tetramer, các chuỗi globin còn lại đính trực tiếp vào màng hồng cầu à hủy hoại màng. 19
  • 20. 1.2. TỔNG HỢP HEME n Heme được tổng hợp từ glycine và succinyl-CoA. n Xảy ra ở hầu hết các TB của ĐV có vú (80% từ những Tb tiền HC ở tuỷ xương và 15% từ Tb gan) n Quá trình gồm 3 giai đoạn, xảy ra ở ty thể - bào tương – ty thể n Sinh tổng hợp porphyrin có vai trò quan trọng trong cơ thể ĐV vì nhân porphyrin là thành phần cấu tạo của nhiều hợp chất sinh học quan trọng (Hb, Mb, cytochrom, catalase…) n Rối loạn sinh tổng hợp Heme sẽ gây bệnh Porphyria. 1.Tổng hợp Hb 20
  • 21. n Xảy ra trong ty thể n Nguyên liệu: succinyl-CoA (CT acid citric) và glycine n Pantothenate (vit B5) và pyridoxal phosphate (vit B6) 1.2. TỔNG HỢP HEME 1.Tổng hợp Hb GĐ1: Sinh tổng hợp δ-amino levulinic acid (ALA) 21
  • 22. 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME (PBG synthase) (PBG) A. Xảy ra trong bào tương GĐ2A: Tổng hợp Porphobilinogen 22
  • 23. ALA dehydratase = PBG synthase § Hoạt động cần sự tham gia của Zn2+. § Bị ức chế bởi Pb2+ à Ngộ độc chì gây thiếu máu và làm ↑ nồng độ ALA à các RL thần kinh. Cơ chế độc tb não của ALA: § Cấu trúc tương tự GABA là chất ức chế thần kinh § ALA tự oxi hoá phát sinh gốc oxy tự do CH2 CH2 COO- C CH2 O NH3 + CH2 CH2 COO- CH2 NH3 + ALA GABA 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME 23
  • 24. B.1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME § 4 phân tử PBG ngưng tụ tạo nên chuỗi 4 vòng pyrol là hydroxy-methylbilane (HMB) § HMB đóng vòng tạo uroporphyrinogen § Bình thường, đa số uroporphyrinogen ở dạng đồng phân III. GĐ2B: Tổng hợp Uroporphyrinogen 24
  • 27. 1.2. TỔNG HỢP HEME NH CH CH2 H3C N CH3 CH CH2 HN CH2 CH2 COO - CH3 N CH2 CH2 COO - H3C N CH CH2 H3C N CH3 CH CH2 N CH2 CH2 COO - CH3 N CH2 CH2 COO - H3C Fe Ferrochelatase protoporphyrin IX heme 2H+ Fe++ 1.Tổng hợp Hb GĐ3B: Thêm Fe vào protoporphyrin IX để tạo thành Heme 27
  • 28. Succinyl CoA + Glycin ALA Coproporphyrinogen III Protoporphyrin IX HEME Porphobilinogen (PBG) Uroporphyrinogen III x 4 , đóng vòng oxydase Succinyl CoA + Glycin δ-amino levulinic acid (ALA) Ty thể Bào tương Ty thể ALA synthase Pyridoxal phosphat x 2 + Fe2+ 28
  • 29. Điều hòa tổng hợp Heme § ALA synthase là enzyme chìa khóa, được điều hoà bởi nồng độ heme tự do: là chất ức chế dị lập thể, tác dụng feedback (-) gây ức chế phiên mã ALA synthase. § Chỉ có ALA synthase của gan (ALAS1) chịu sự điều hòa ngược của Heme tự do, còn ALA synthase của tiền hồng cầu (ALAS2) thì không. 1.2. TỔNG HỢP HEME 1.Tổng hợp Hb 29
  • 30. 1.Tổng hợp Hb 1.2. TỔNG HỢP HEME Bệnh Porphyria Enzyme bị ảnh hưởng Triệu chứng chính KQ xét nghiệm 1. ALA synthase (hồng cầu) Thiếu máu RBC và Hb giảm 2. ALA dehydratase Đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA / nước tiểu 3. Uroporphyrinogen I synthase Đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA và PBG /nước tiểu 4. Uroporphyrinogen III synthase Nhạy cảm ánh sáng # Uroporphyrin I / nước tiểu, phân, hồng cầu 5. Uroporphyrinogen decarboxylase Nhạy cảm ánh sáng # Uroporphyrin I / nước tiểu 6. Coproporphyrinogen oxidase Nhạy cảm ánh sáng, đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA, PBG và coproporphyrin / nước tiểu 7. Protoporphyrinogen oxidase Nhạy cảm ánh sáng, đau bụng, triệu chứng tâm thần kinh # ALA, PBG và coproporphyrin / nước tiểu 8. Ferrochelatase Nhạy cảm ánh sáng # Protoporphyrin III /phân30
  • 32. 1.3. SỰ KẾT HỢP CỦA HEME VÀ GLOBIN § Globin tổng hợp ở bào tương. Heme sau khi được tổng hợp, rời ty thể ra bào tương. § Trong mỗi bán đơn vị Hb: Fe2+ lk phối trí với N của aa histidin ở đoạn xoắn α-helix F (proximal His F8) và α-helix E (distal His E7) của chuỗi polypeptid § 2 lk này nằm ở 2 phía của mặt phẳng protoporphyrin 1.Tổng hợp Hb 32
  • 33. 2. THOÁI HÓA Hb § Globin và Fe: có thể được tái sử dụng. § Porphyrin: được chuyển hoá và đào thải dưới dạng các sắc tố mật: biliverdin và bilirubin. 33
  • 34. 2.1.Tạo biliverdin ở hệ võng nội mô 2.Thoái hóa Hb 34
  • 35. § Màu vàng § Không tan trong nước § Độc cho hệ thần kinh § “tự do” : chưa kết hợp với acid glucuronic § PU nhận biết diazo chậm à bilirubin gián tiếp 2.Thoái hóa Hb 2.2.Tạo bilirubin gián tiếp Albumin GAN MÁU 35
  • 36. § 85% diglucuronate, 15% monoglucoronate § Tan trong nước § Không độc § Phản ứng diazo nhanh à bilirubin trực tiếp 2.Thoái hóa Hb 2.3.Tạo bilirubin trực tiếp MẬTRUỘT 36
  • 37. PHẢN ỨNG DIAZO (PHẢN ỨNG VAN DEN BERGH) Bilirubin liên hợp Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)+ Bilirubin tự do Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)+ Alcohol+ Bilirubin trực tiếp Bilirubin gián tiếp
  • 38. 2.Thoái hóa Hb 2.4. Chu trình gan-ruột của Bil. 38
  • 39. 3.RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BIL. & VÀNG DA • Bil TP/HT: 5 - 10 mg/l (= 1mg% ) =17μmol/l • Bil GT/HT: 2 - 8 mg/l • Bil TT/HT: 0 - 2 mg/l Bình thường Bil/HT tăng, tích tụ dưới da, kết mạc mắt 39
  • 40. Bình thường Bệnh lý Bil. TP 5-10 mg/l Vàng da niêm rõ khi ≥ 25 mg/l Bil. GT ≤ 8 mg/l (≤ 2/3 Bil.TP ) Bệnh lý gây vàng da trước và tại gan Bil. TT ≤ 2 mg/l ( ≤ 1/3 Bil.TP ) Bệnh lý gây vàng da tại và sau gan 3.RLCH Bilirubin 3.1.Ba nhóm Vàng da 40
  • 41. 3.2.Các nguyên nhân gây Vàng da BilGT/máu BilTT/máu Sắc tố mật/nt Cơ chế bệnh Nguyên nhân thường gặp ↑ Bt/↑ nhẹ (-) ↑ SX Bil. Thiếu Glucuronyl transferase -Tán huyết -VD sơ sinh ↑ ↑↑ (+) ↓ chức năng tb gan -Viêm gan -Xơ gan Bt/↑ nhẹ ↑ (+) Tắc nghẽn, chèn ép đường dẫn mật trong/ngoài gan -Sỏi đường mật -U đầu tụy 3.RLCH Bilirubin 41
  • 42. Các thay đổi về XN trong các loại Vàng da Xét nghiệm VD trước gan VD sau gan VD tại gan MÁU -BilTP >25mg/l -BilGT -BilTT -Men gan ↑↑↑ Bt / ↑ Không đặc hiệu Bt / ↑ ↑↑↑ GGT ↑, ALP ↑ ↑↑ ↑↑ Không đặc hiệu NƯỚC TIỂU -Sắc tố mật -Urobilinogen (-) ↑ (+) ↓, (-) (+) Không đặc hiệu CÁC XN KHÁC - HC thiếu máu (XN huyết học ) - HC tắc mật (TP, Koller test (+), ĐL V bình thường ) - HC hủy tb gan - Huyết thanh ∆ VGSV 42
  • 43. Chú ý § Chỉ có bilirubin gián tiếp mới qua được hàng rào máu-não à bệnh não tăng bilirubin máu (kernicterus hoặc bilirubin encephalopathy) là do tăng bilirubin gián tiếp. § Chỉ có bilirubin trực tiếp mới có thể xuất hiện trong nước tiểu à vàng da có bilirubin nước tiểu là tăng bilirubin trực tiếp. 3.RLCH Bilirubin 43