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Epatite hbv 2011

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scivetti

Una sintesi dello stato dell'arte sull'epatite B

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Epatite da Virus B Cosa c竪 di nuovo ? 17 dicembre 2011 _______________________________________ Ambulatorio di Epatologia Divisione di Medicina Interna Ospedale di Biella Paolo Scivetti
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Acute self-limited HBV infection subclinical hepatitis
2 4 6 8 10 12 14 16 18 1 10 100 HBV HBV-DNA copies x 10 6 /mL ALT U/L 1,000 2,000 ALT 0 Poor induction of early intracellular innate responses 1 Efficient and timely induction of adaptive responses 3 Early HBV-DNA clearance by non-cytolytic mechanisms 4 Liver damage and elimination of infected cells by cythopatic mechanisms 5 NK cells activation 2 0 Early Immune Events in HBV Infection Ferrari C, Mondelli M, 2009 Intrahepatic HBV specific CD8 T cells
SELF-LIMITED HBV Infection Vigorous, Th1-oriented, multispecific acute phase responses Long-lasting protective antibody responses
Occult HBV infection (OBI) Does HBV infection ever resolve?
The molecular basis of OBI is the persistence of HBV ccc-DNA in the nuclei of hepatocytes
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OBI: diagnosis HBsAg negative in serum HBV-DNA Anti-HBc positive, anti HBs positive 200 IU ml in serum positive in liver
OBI: diagnosis HBsAg negative in serum HBV-DNA Anti-HBc positive , anti HBs positive 200 IU ml in serum positive in liver
Almost all OBI cases are infected in the liver with replication-competent HBV A few are due to replication-defective or HBsAgsynthesis-defective HBV mutants
OBI - mechanisms STRONG IMMUNOLOGICAL SUPPRESSION OF VIRAL REPLICATION AND GENE EXPRESSION Anti-HBc + : typical protective immunological memory Resolved infection with immunologic control of the virus Zerbini, 2008
Graft survival in 316 HCV-RNA positive transplant recipients according to the HBcAb status of the donor Turin 2002-2009 Centro Trapianto Fegato E.S.Curtoni Universit degli Studi di Torino Direttore : Prof. M. Salizzoni
OBI and HCV OBI may: accelerate progression of chronic hepatitis C to cirrhosis promote the development of HCC diminish the response to IFN increase liver graft failure Cacciola, 1999 Koike, 1999 Mrani, 2007 Fukuda, 1999 Mrani, 2007 Angelico, 2010 Romagnoli, 2011
HBV reactivation risk in immunocompromised subjects young preexisting liver disease male Type of neoplasia: hematological solid Type of therapy : Rituximab Alentuxumab Infliximab Vincristine Vinblastine Antraciclines Steroids Ciclosporine Micofenolate Azatioprine
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Chronic HBV infection
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Highly deficient HBV-specific T-cell response
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Chronic evolution Inefficient acute phase immune responses Progressive impairment of protective responses
HBeAg / anti-HBe + chronic HBV infection
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CONCLUSIONS HBV-DNA T cell efficiency +++ ++ + Immune subjects Asymptomatic carriers Chronic patients Chronic HBV infection comprises a wide spectrum of different virological and immunological situations which are the expression of a complex natural history, where levels of virus replication and levels of T cell reactivity appear to be inversely correlated and where HBV persistence is likely caused by the synergistic effect of different mechanisms, including exhaustion by high antigen concentrations. ALT
油
Therapeutic strategies for CHB
Antivirali Inibitori RT e DNApol Therapeutic strategies for CHB
Antivirali Inibitori RT e DNApol Specifici pochi effetti collaterali Terapia soppressiva life time? Resistenza Therapeutic strategies for CHB
Antivirali Inibitori RT e DNApol Specifici pochi effetti collaterali Terapia soppressiva life time? Resistenza Therapeutic strategies for CHB
Interferoni Antivirali Inibitori RT e DNApol Specifici pochi effetti collaterali Terapia soppressiva life time? Resistenza Therapeutic strategies for CHB
Interferoni Antivirali Inibitori RT e DNApol Aspecifici molti effetti collaterali Terapia finita obiettivo: anti HBs o anti HBe Specifici pochi effetti collaterali Terapia soppressiva life time? Resistenza Therapeutic strategies for CHB
Indication to HBV Treatment is an Integrated Decision VIRUS LIVER DISEASE STAGE PATIENT PROFILE Treat active virus with active disease Do not treat but observe carefully active virus without disease Stresa Guidelines Individualised strategy
Chronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT pattern 0 12 24 months With flares and normalization Without flares With flares and without normalization 73 pts (44.5%) 59 pts (36%) 32 pts (19.5%) A L T Biochemical patterns in 164 untreated patients, 23 months (range 12-36) monthly monitoring Brunetto MR, J Hepatol, 2002
Grading and staging necessary before starting treatment + Not necessary for diagnosis Possible use of non invasive methods ? Liver Biopsy in the era of non invasive methods Castera L. et al, Gut 2010
HBV DNA : >20.000 UI/L >15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Considerare il trattamento Trattare Pazienti na誰ve con epatite cronica HBeAg-positiva PEG IFN o trattamento finito con NA Trattamento indefinito con NA Carosi et al. Dig Liver Dis 2011 Epatite cronica Cirrosi Cirrosi scompensata Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F0 S0 F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 F4 S5-6
Pazienti na誰ve con epatite cronica HBeAg-negativa HBV DNA : > 2000 UI/mL > 15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Attivit necro- infiammatoria > A2 (METAVIR) qualsiasi PEG IFN Trattamento indefinito con analoghi Considerare il trattamento Trattare Carosi et al. Dig Liver Dis 2011 Epatite cronica Cirrosi Cirrosi scompensata Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F0 S0 F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 F4 S5-6
.therapy must reduce HBV DNA to as low a level as possible. .to ensure a degree of virological suppression that will lead to biochemical remission, histological improvement and prevention of complications
Lelevata carica virale si associa ad unaumentata incidenza di cirrosi
Lelevata carica virale si associa ad unaumentata incidenza di epatocarcinoma
Trattamento dellepatite cronica HBeAg-negativa
Real-world study: Italy cohort Virological response to Entecavir (month 30) (HBVDNA < 12 UI/ml) Virological response to Tenofovir (month 18) (HBVDNA undetectable by PCR ) Pts on f-u 418 399 377 334 255 158 Pts on f-u 178 185 176 160 128 88 Lampertico P. et al, AASLD 2010
Natural Course of HBV Compensated Cirrhosis Cumulative incidence of HCC and decompensation in 161 untreated Italian patients with compensated HBV cirrhosis Fattovich G. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895. Hepatocellular Carcinoma (HCC) Incidence per 100 person/year: 2.2 5-year cumulative incidence: 9% HBeAg negative/HBV-DNA negative: 8% HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% HBeAg positive: 9% Liver decompensation Incidence per 100 person-year: 3.3 5-year cumulative incidence: 16% HBeAg negative/HBV-DNA negative: 4% HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% HBeAg positive: 16% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 20 40 60 80 100 % HCC decompensation
Progressione di malattia nei pazienti trattati con lamivudina rispetto ai trattati con placebo
Per quanto concerne il ruolo della terapia antivirale nei pazienti con cirrosi, gi Liaw nel 2004, aveva dimostrando che i pazienti con soppressione virologica con lamivudina avevano un minor numero di complicanze (peggioramento della funzione epatica e incidenza di HCC) sia rispetto ai trattati con placebo, che ai soggetti che perdevano la risposta per comparsa di farmaco-resistenza Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
Comparsa di HCC nei pazienti con cirrosi in funzione della risposta virologica a lamivudina
Anche lo studio di Di Marco et al, ha dimostrato come la progressione di malattia, la comparsa di HCC e la sopravvivenza fossero diversi tra i pazienti con soppressione virologica rispetto ai pazienti con farmaco-resistenza Lo sviluppo di lamivudino-resistenza 竪 stato identificato come predittore sia di comparsa di HCC che di morte, soprattutto nei pazienti con epatopatia pi湛 avanzata e ridotta riserva funzionale Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
Gli studi hanno chiaramente dimostrato come, nei pazienti con cirrosi, sia fondamentale iniziare quanto pi湛 precocemente possibile un trattamento antivirale soppressivo Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
Nei pazienti con cirrosi scompensata l'interferone 竪 controindicato e pertanto questi pazienti devono essere trattati solo con gli analoghi Ad oggi, nei pazienti naive con epatopatia avanzata, gli analoghi di terza generazione entecavir e tenofovir - per la loro potenza ed elevata barriera genetica - costituiscono la migliore terapia possibile. Il mantenimento di una replicazione virale soppressa riduce lo sviluppo e la progressione delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi rispetto ai pazienti che perdono la risposta e sviluppano resistenza clinica Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
La soppressione virologica durante trattamento riduce lo sviluppo e la progressione di varici esofagee nei pazienti con cirrosi HBeAg negativa
In uno studio randomizzato su 195 pazienti con cirrosi scompensata , entecavir 1 mg 竪 stato confrontato con adefovir 10 mg Dopo un anno, entecavir ha dimostrato sia una maggiore soppressione virale (57% vs 20% p<0,0001) sia un miglioramento della sopravvivenza rispetto ai trattati con adefovir Complessivamente, il MELD 竪 diminuito di 2,6 e 1,7 punti nei pazienti trattati con entecavir e adefovir, rispettivamente Il profilo di sicurezza si 竪 dimostrato sovrapponibile nei due gruppi, con un aumento dei livelli sierici di creatinina (> 0,5 mg/dl rispetto al basale) nel 17% e 24% dei pazienti, rispettivamente Pazienti con cirrosi scompensata
Regressione istologica della cirrosi nei pazienti trattati a lungo termine con entecavir 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Punteggio fibrosi Ishak 1 2 3 4 5 6 0 n=10 Pazienti (n) Basale Sett 48 Long-term 1. Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010 (Article in Press) DOI: 10.1002/hep.23785. Data on File. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. # BARA 001 . * Miglioramento: riduzione 1 punto
In passato la cirrosi da HBV era considerata un processo irreversibile, ma recenti studi, nei pazienti trattati con successo per lungo tempo, hanno dimostrato che la fibrosi epatica, essendo parte di un processo dinamico di riparazione del danno, 竪 reversibile Soppressione virologica nella cirrosi
Regressione della cirrosi nei pazienti trattati con entecavir
Take home messages _______________________________________ OBI HBS Ag positivit: virus inattivo (carrier inattivo) o attivo Virus attivo: quando monitorare e quando (e come) trattare Trattare sempre i cirrotici HBs Ag positivi se viremici (HBV-DNA rilevabile)

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  • 16. OBI and HCV OBI may: accelerate progression of chronic hepatitis C to cirrhosis promote the development of HCC diminish the response to IFN increase liver graft failure Cacciola, 1999 Koike, 1999 Mrani, 2007 Fukuda, 1999 Mrani, 2007 Angelico, 2010 Romagnoli, 2011
  • 17. HBV reactivation risk in immunocompromised subjects young preexisting liver disease male Type of neoplasia: hematological solid Type of therapy : Rituximab Alentuxumab Infliximab Vincristine Vinblastine Antraciclines Steroids Ciclosporine Micofenolate Azatioprine
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  • 37. Chronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT pattern 0 12 24 months With flares and normalization Without flares With flares and without normalization 73 pts (44.5%) 59 pts (36%) 32 pts (19.5%) A L T Biochemical patterns in 164 untreated patients, 23 months (range 12-36) monthly monitoring Brunetto MR, J Hepatol, 2002
  • 38. Grading and staging necessary before starting treatment + Not necessary for diagnosis Possible use of non invasive methods ? Liver Biopsy in the era of non invasive methods Castera L. et al, Gut 2010
  • 39. HBV DNA : >20.000 UI/L >15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Considerare il trattamento Trattare Pazienti na誰ve con epatite cronica HBeAg-positiva PEG IFN o trattamento finito con NA Trattamento indefinito con NA Carosi et al. Dig Liver Dis 2011 Epatite cronica Cirrosi Cirrosi scompensata Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F0 S0 F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 F4 S5-6
  • 40. Pazienti na誰ve con epatite cronica HBeAg-negativa HBV DNA : > 2000 UI/mL > 15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Attivit necro- infiammatoria > A2 (METAVIR) qualsiasi PEG IFN Trattamento indefinito con analoghi Considerare il trattamento Trattare Carosi et al. Dig Liver Dis 2011 Epatite cronica Cirrosi Cirrosi scompensata Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F0 S0 F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 F4 S5-6
  • 41. .therapy must reduce HBV DNA to as low a level as possible. .to ensure a degree of virological suppression that will lead to biochemical remission, histological improvement and prevention of complications
  • 42. Lelevata carica virale si associa ad unaumentata incidenza di cirrosi
  • 43. Lelevata carica virale si associa ad unaumentata incidenza di epatocarcinoma
  • 45. Real-world study: Italy cohort Virological response to Entecavir (month 30) (HBVDNA < 12 UI/ml) Virological response to Tenofovir (month 18) (HBVDNA undetectable by PCR ) Pts on f-u 418 399 377 334 255 158 Pts on f-u 178 185 176 160 128 88 Lampertico P. et al, AASLD 2010
  • 46. Natural Course of HBV Compensated Cirrhosis Cumulative incidence of HCC and decompensation in 161 untreated Italian patients with compensated HBV cirrhosis Fattovich G. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895. Hepatocellular Carcinoma (HCC) Incidence per 100 person/year: 2.2 5-year cumulative incidence: 9% HBeAg negative/HBV-DNA negative: 8% HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% HBeAg positive: 9% Liver decompensation Incidence per 100 person-year: 3.3 5-year cumulative incidence: 16% HBeAg negative/HBV-DNA negative: 4% HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% HBeAg positive: 16% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 20 40 60 80 100 % HCC decompensation
  • 47. Progressione di malattia nei pazienti trattati con lamivudina rispetto ai trattati con placebo
  • 48. Per quanto concerne il ruolo della terapia antivirale nei pazienti con cirrosi, gi Liaw nel 2004, aveva dimostrando che i pazienti con soppressione virologica con lamivudina avevano un minor numero di complicanze (peggioramento della funzione epatica e incidenza di HCC) sia rispetto ai trattati con placebo, che ai soggetti che perdevano la risposta per comparsa di farmaco-resistenza Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
  • 49. Comparsa di HCC nei pazienti con cirrosi in funzione della risposta virologica a lamivudina
  • 50. Anche lo studio di Di Marco et al, ha dimostrato come la progressione di malattia, la comparsa di HCC e la sopravvivenza fossero diversi tra i pazienti con soppressione virologica rispetto ai pazienti con farmaco-resistenza Lo sviluppo di lamivudino-resistenza 竪 stato identificato come predittore sia di comparsa di HCC che di morte, soprattutto nei pazienti con epatopatia pi湛 avanzata e ridotta riserva funzionale Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
  • 51. Gli studi hanno chiaramente dimostrato come, nei pazienti con cirrosi, sia fondamentale iniziare quanto pi湛 precocemente possibile un trattamento antivirale soppressivo Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
  • 52. Nei pazienti con cirrosi scompensata l'interferone 竪 controindicato e pertanto questi pazienti devono essere trattati solo con gli analoghi Ad oggi, nei pazienti naive con epatopatia avanzata, gli analoghi di terza generazione entecavir e tenofovir - per la loro potenza ed elevata barriera genetica - costituiscono la migliore terapia possibile. Il mantenimento di una replicazione virale soppressa riduce lo sviluppo e la progressione delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi rispetto ai pazienti che perdono la risposta e sviluppano resistenza clinica Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi
  • 53. La soppressione virologica durante trattamento riduce lo sviluppo e la progressione di varici esofagee nei pazienti con cirrosi HBeAg negativa
  • 54. In uno studio randomizzato su 195 pazienti con cirrosi scompensata , entecavir 1 mg 竪 stato confrontato con adefovir 10 mg Dopo un anno, entecavir ha dimostrato sia una maggiore soppressione virale (57% vs 20% p<0,0001) sia un miglioramento della sopravvivenza rispetto ai trattati con adefovir Complessivamente, il MELD 竪 diminuito di 2,6 e 1,7 punti nei pazienti trattati con entecavir e adefovir, rispettivamente Il profilo di sicurezza si 竪 dimostrato sovrapponibile nei due gruppi, con un aumento dei livelli sierici di creatinina (> 0,5 mg/dl rispetto al basale) nel 17% e 24% dei pazienti, rispettivamente Pazienti con cirrosi scompensata
  • 55. Regressione istologica della cirrosi nei pazienti trattati a lungo termine con entecavir 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Punteggio fibrosi Ishak 1 2 3 4 5 6 0 n=10 Pazienti (n) Basale Sett 48 Long-term 1. Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010 (Article in Press) DOI: 10.1002/hep.23785. Data on File. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. # BARA 001 . * Miglioramento: riduzione 1 punto
  • 56. In passato la cirrosi da HBV era considerata un processo irreversibile, ma recenti studi, nei pazienti trattati con successo per lungo tempo, hanno dimostrato che la fibrosi epatica, essendo parte di un processo dinamico di riparazione del danno, 竪 reversibile Soppressione virologica nella cirrosi
  • 57. Regressione della cirrosi nei pazienti trattati con entecavir
  • 58. Take home messages _______________________________________ OBI HBS Ag positivit: virus inattivo (carrier inattivo) o attivo Virus attivo: quando monitorare e quando (e come) trattare Trattare sempre i cirrotici HBs Ag positivi se viremici (HBV-DNA rilevabile)

Editor's Notes

  1. KEY TAKEAWAY Patients with advanced fibrosis/cirrhosis are able to achieve an improvement in fibrosis following long-term ETV therapy. Ten of the 57 patients in the Efficacy Evaluable Cohort had an Ishak fibrosis score of either 4, 5 or 6. The Ishak fibrosis scores of the ten patients at baseline, Week 48 and at the time of the long-term biopsy are presented in the table below and on the graph on this slide. Patient ID Baseline Week 48 Long-term AI463901-104-10584 4 3 3 AI463901-107-10881 4 2 1 AI463901-117-50449 4 2 3 AI463901-123-51099 5 5 4 AI463901-125-10712 4 3 3 AI463901-143-10395 6 5 2 AI463901-155-51135 6 6 2 AI463901-16-10529 4 3 3 AI463901-185-10967 4 4 0 AI463901-94-10347 5 5 3
  2. KEY TAKEAWAY Patients with advanced fibrosis/cirrhosis are able to achieve an improvement in fibrosis following long-term ETV therapy. Ten of the 57 patients in the Efficacy Evaluable Cohort had an Ishak fibrosis score of either 4, 5 or 6. The Ishak fibrosis scores of the ten patients at baseline, Week 48 and at the time of the long-term biopsy are presented in the table below and on the graph on this slide. Patient ID Baseline Week 48 Long-term AI463901-104-10584 4 3 3 AI463901-107-10881 4 2 1 AI463901-117-50449 4 2 3 AI463901-123-51099 5 5 4 AI463901-125-10712 4 3 3 AI463901-143-10395 6 5 2 AI463901-155-51135 6 6 2 AI463901-16-10529 4 3 3 AI463901-185-10967 4 4 0 AI463901-94-10347 5 5 3
  3. Sulla base dei dati disponibili, gli eventi che si susseguono dal momento dellinfezione alla fase acuta di malattia possono essere schematizzati come segue. 1. Sebbene siano stati pubblicati risultati contrastanti sulleffetto antivirale delle risposte innate intracellulari, i dati derivati da studi nellinfezione naturale umana indicano che il pathway degli interferoni di tipo I risulta scarsamente attivato da HBV 2. Anche sulla cinetica delle risposte NK i dati non sono univoci, ma suggeriscono comunque che le cellule NK si attivino prima o in concomitanza del picco viremico, contribuendo comunque al controllo iniziale dellinfezione 3. Le risposte adattative si innalzano invece tempestivamente non appena il virus inizia a replicare attivamente 4. Gran parte del virus viene inizialmente eliminato dallorganismo attraverso meccanismi non citopatici citochino-mediati, a cui contribuiscono sicuramente i linfociti T, ma probabilmente anche le cellule NK 5. Leliminazione citolitica delle rimanenti cellule infettate, ad opera dellattivit citotossica dei linfociti CD8, 竪 sicuramente essenziale per il conseguimento del controllo finale e persistente dellinfezione
  4. Nei casi di infezioni autolimitate, le risposte immunitarie adattative umorali e cellulo-mediate si susseguono in modo efficiente e coordinato, per cui le risposte T linfocitarie di fase acuta risultano solitamente intense (rispetto alle risposte misurabili nelle fasi croniche dellinfezione), multispecifiche (cio竪 dirette simultaneamente verso varie sequenze [epitopi] del virus) e orientate verso una prevalente produzione di citochine a effetto antivirale. Queste risposte di fase acuta esitano nella maturazione di risposte di memoria T linfocitarie di lunghissima durata, le cui caratteristiche suggeriscono che esse siano mantenute dal continuo stimolo operato da piccole quantit di antigene. Queste osservazioni sono in accordo con levidenza secondo la quale piccole quantit di virus persistono nellorganismo anche dopo la completa risoluzione di unepatite acuta autolimitata, configurando il quadro dellinfezione occulta. Il concetto che ne deriva 竪 che la guarigione da unepatite acuta non significa completa eradicazione del virus, ma piuttosto capacit del sistema immunitario di tenere sotto stretto controllo piccole quantit di virus che persistono indefinitamente nellorganismo infettato.
  5. KEY TAKEAWAY Patients with advanced fibrosis/cirrhosis are able to achieve an improvement in fibrosis following long-term ETV therapy. Ten of the 57 patients in the Efficacy Evaluable Cohort had an Ishak fibrosis score of either 4, 5 or 6. The Ishak fibrosis scores of the ten patients at baseline, Week 48 and at the time of the long-term biopsy are presented in the table below and on the graph on this slide. Patient ID Baseline Week 48 Long-term AI463901-104-10584 4 3 3 AI463901-107-10881 4 2 1 AI463901-117-50449 4 2 3 AI463901-123-51099 5 5 4 AI463901-125-10712 4 3 3 AI463901-143-10395 6 5 2 AI463901-155-51135 6 6 2 AI463901-16-10529 4 3 3 AI463901-185-10967 4 4 0 AI463901-94-10347 5 5 3