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Gen pop5mut
- 1. Genetica di popolazioni 5: Mutazione
- 2. Programma del corso 1. Diversità genetica 2. Equilibrio di Hardy-Weinberg 3. Inbreeding 4. Linkage disequilibrium 5. Mutazione 6. Deriva genetica 7. Flusso genico e varianze genetiche 8. Selezione 9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale 10. Introduzione alla teoria coalescente 11. Struttura e storia della popolazione umana + Lettura critica di articoli
- 3. 1. Lamarck: L’ambiente crea variabilità (mutazione diretta) Due ipotesi alternative Da dove viene la variabilità genetica?
- 4. 2. Darwin: La variabilità preesiste all’interazione con i fattori ambientali (mutazione spontanea)
- 5. Come provarlo? Colture del batterio Escherichia coli. Crescita in brodo di coltura liquido Piastramento su terreno solido
- 6. Se nel terreno di coltura è presente il batteriofago T2, un parassita di E.coli, non si osserva crescita batterica a meno che qualche batterio non abbia acquisito, per mutazione, la resistenza al batteriofago
- 7. http://evilutionarybiologist.blogspot.com/2008/07/this-weeks-citation-classic-fluctuation.html Mutazione diretta e spontanea hanno conseguenze diverse
- 8. Se ha ragione Lamarck (mutazione diretta, post-adattativa) Se ha ragione Darwin (mutazione spontanea, pre-adattativa) Ci si attende lo stesso numero di colonie mutanti in ogni esperimento, perché l’esposizione al fattore selettivo è stata simultanea in ogni coltura (varianza = media) Ci si attendono numeri diversi di colonie mutanti nei diversi esperimenti, perché la resistenza si è sviluppata in momenti diversi (varianza > media)
- 9. Luria e Delbrück (1943): Il test di fluttuazione
- 10. Joshua e Esther Lederberg (1952): Il replica-plating
- 12. Lederberg (1952): Il replica-plating e la resistenza al fago T2 La mutazione è spontanea, pre-adattativa
- 13. Classificazione delle mutazioni A seconda della cellula interessata: somatica – germinale A seconda dell’entità : puntiforme – genica – cromosomica – genomica A seconda della loro origine: spontanee – indotte A seconda dell’effetto
- 14. Classificazione delle mutazioni puntiformi in base ai loro effetti sulla sequenza del DNA Transizione: purina sostituita da purina: A → G o G → A        pirimidina da pirimidina: C → T o T → C        Sostituzione Trasversione: purina sostituita da pirimidina pirimidina sostituita da purina Inserzione Delezione
- 16. Classificazione delle mutazioni puntiformi in base ai loro effetti sulla funzione genica Silenti: la mutazione cambia il codone per un aa in un altro codone per lo stesso aa Missenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone per un altro aa Nonsenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone di stop
- 17. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
- 18. Frameshift: Inserzioni o delezioni di 1, 2, 4, 5… nucleotidi provocano la lettura errata di tutto il tratto di DNA a valle.
- 19. Inserzioni o delezioni di 3, 6… nucleotidi hanno conseguenze più limitate sulla proteina
- 20. Liao et al. (2007) A Heterozygous Frameshift Mutation in the V1 Domain of Keratin 5 in a Family with Dowling–Degos Disease Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 298–300 Papillomi ∗ Invaginazioni che si riempiono di cheratina Effetti di una mutazione frameshift nel gene KRT5 per la cheratina
- 21. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
- 23. Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto Allele A1 mutazione μ (1-μ) non mutazione Allele A2 Allele A1 p1 = p0 (1-μ)
- 24. Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto p1 = p0 (1-μ) p2 = p1 (1-μ) p2 = p0 (1-μ) (1-μ) = p0 (1-μ)2 pt = p0 (1-μ)t
- 26. Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto 1-μ μ 1-ν ν t-1 t pt-1 1- pt-1 pt = (1-μ) pt-1 + ν(1-pt-1) pt ≈ p0 –tμ Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
- 27. Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001 generazioni 10000 20000 30000 40000 Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25 Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
- 28. Spiegare se questa affermazione è vera, e perché: Le frequenze alleliche nelle popolazioni raggiungono l’equilibrio perché i tassi di mutazione nei due sensi si bilanciano. Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) generazioni 10000 20000 30000 40000 Vediamo se ci siamo capiti
- 29. Con le mutazioni si possono calcolare delle date Più tempo passa, più mutazioni si accumulano Il numero di mutazioni che separa due specie è proporzionale al tempo intercorso dall’antenato comune
- 30. Conoscendo (p.e.s., sulla base di dati fossili) il tempo di separazione fra la specie A e la specie B, possiamo calcolare un tasso di differenziazione molecolare, che poi ci permetterà di stimare i tempi di separazione fra A e C, D, E, ecc. L’orologio molecolare Uomo e scimpanzè si sono separati fra 8 e 6 milioni di anni fa (diciamo 6). Se per un certo tratto di DNA troviamo fra loro 15 differenze Tasso di divergenza = TD = 15/6milioni = 2,5 per milione di anni Se fra uomo e gorilla ci sono 17 differenze, l’antenato comune fra uomo e gorilla sarà vissuto 17 / 2,5 ≅ 7 milioni di anni fa
- 32. Si possono fare ragionamenti simili (con molte precauzioni!) anche riguardo alle differenze molecolari fra aplotipi della stessa specie
- 33. Tre modelli di mutazione Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
- 34. Alleli infiniti : ogni evento mutazionale genera un allele diverso (Kimura e Crow 1964) si chiedono a che proporzione dei loci un individuo sia, in media, omozigote In una popolazione di dimensioni N, per loci a cui non c’è selezione, calcolano: Omozigosi: Fatt = 1 / (1+ 4Nμ) Eterozigosi: Hatt = 4Nμ / (1+ 4Nμ) Kimura, M. and Crow, J (1964). The number of alleles that can be maintained in a finite population. Genetics 49: 725–738. Il numero n di alleli che può essere mantenuto nella popolazione è l’inverso dell’omozigosi: n = 1+ 4Nμ
- 35. Nel modello ad alleli infiniti il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione Hatt = (4Neµ) / (4Neµ + 1) Popolazione grande: (4Neµ) ≈ (4Neµ + 1) Popolazione piccola: (4Neµ) < (4Neµ + 1) Es.: con µ= 10-7 , Ne = 106 Ne µ = 0.1 e Hatt = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29 Nell’uomo Hoss = 0.20
- 36. Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso
- 37. Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
- 38. Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva
- 39. Associare a ciascuna definizione il termine corrispondente. 1.Sostituzione nucleotidica che genera un codone di stop 2.Perdita o acquisto di un tratto di DNA 3.Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un altro codone per lo stesso amminoacido 4.Sostituzione di una pirimidina con una purina, o viceversa 5.Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un codone per un altro amminoacido 6.Perdita o acquisto di pochi nucleotidi, che alterano la lettura della sequenza in tutto il tratto a valle 7.Sostituzione, perdita o acquisto di un singolo nucleotide a. Indel b. Trasversione c. Puntiforme d. Silente e. Nonsenso f. Missenso g. Frameshift Vediamo se ci siamo capiti
- 40. Sintesi • La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze) • Assumendo che il tasso di mutazione sia costante, si possono stimare da dati genetici le date di divergenze fra diverse specie o diverse molecole • Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise